Plasma-Lipid-Fingerabdruck im Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit: CORDIOPREV-Studie

Kardiovaskuläre Diabetologie Band 22, Artikelnummer: 199 (2023) Diesen Artikel zitieren

117 Zugriffe

1 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Unser Ziel war es, ein Lipidprofil zu identifizieren, das mit der Entwicklung von Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) verbunden ist, um ein neues, hochempfindliches Modell bereitzustellen, das in der klinischen Praxis zur Identifizierung von Patienten mit T2DM-Risiko verwendet werden könnte.

In dieser Studie wurden die 462 Patienten der CORDIOPREV-Studie (KHK-Patienten) berücksichtigt, die zu Beginn der Intervention nicht an Diabetes litten. Insgesamt entwickelten 107 von ihnen T2DM nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten. Die Diagnose erfolgte anhand der Kriterien der American Diabetes Association. Zur Annotation der Lipide auf Isomerenebene wurde eine neuartige Lipidom-Methode verwendet, bei der die Trennung durch Flüssigkeitschromatographie (LC) gefolgt von HESI und der Nachweis durch Massenspektrometrie (MS) zum Einsatz kam. Anschließend wurden die Patienten in ein Trainings- und ein Validierungsset (60–40) eingeteilt. Als nächstes wurde ein Random Survival Forest (RSF) durchgeführt, um die Lipidisomere mit dem geringsten Vorhersagefehler zu erkennen. Diese Lipide wurden dann verwendet, um einen Lipidomic Risk (LR)-Score zu erstellen, der durch einen Cox bewertet wurde. Abschließend wurde ein Produktionsmodell erstellt, das die interessierenden klinischen Variablen und die Lipidspezies kombiniert.

LC-Tandem-MS kommentierte 440 Lipidspezies. Daraus identifizierte die RSF 15 Lipidspezies mit dem geringsten Vorhersagefehler. Diese Lipide wurden in einem LR-Score kombiniert, der einen Zusammenhang mit der Entwicklung von T2DM zeigte. Das LR-Hazard-Verhältnis pro Einheitsstandardabweichung betrug 2,87 bzw. 1,43 im Trainings- und Validierungssatz. Ebenso hatten Patienten mit höheren LR-Score-Werten eine geringere Insulinsensitivität (P = 0,006) und eine höhere Leberinsulinresistenz (P = 0,005). Die Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurve, die durch Kombination klinischer Variablen und der ausgewählten Lipidisomere unter Verwendung eines verallgemeinerten linearen Modells erhalten wurde, hatte eine Fläche unter der Kurve (AUC) von 81,3 %.

Unsere Studie zeigte das Potenzial einer umfassenden Lipidomanalyse bei der Identifizierung von Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung von T2DM. Darüber hinaus lieferten die Lipidspezies in Kombination mit klinischen Variablen ein neues, hochempfindliches Modell, das in der klinischen Praxis zur Identifizierung von Patienten mit T2DM-Risiko eingesetzt werden kann. Darüber hinaus deuten diese Ergebnisse auch darauf hin, dass wir uns Isomere genau ansehen müssen, um die Rolle dieser spezifischen Verbindung bei der T2DM-Entwicklung zu verstehen.

Studienregistrierung NCT00924937.

Diabetes mellitus, eine Stoffwechselstörung, die durch einen hohen Blutzuckerspiegel (dh Hyperglykämie) gekennzeichnet ist [1, 2], betrifft laut WHO derzeit weltweit 422 Millionen Menschen. T2DM (oder nicht insulinabhängiger Diabetes) macht etwa 90 % aller dieser Fälle aus. Darüber hinaus wird erwartet, dass die Prävalenz von T2DM bis 2040 auf 643 Millionen Patienten ansteigt [3], was sich nachteilig auf die öffentlichen Gesundheitssysteme auswirken könnte.

Die Gleichzeitigkeit von T2DM und KHK erhöht das Mortalitätsrisiko um bis zu 80 % im Vergleich zu dem bei Personen ohne KHK beobachteten Verhältnis [4] und verschlechtert somit die Prognose für diese Patienten. Angesichts der aktuellen Situation besteht ein dringender Bedarf, unser Wissen über die zugrunde liegenden Mechanismen dieser Krankheit zu verbessern, um neue Strategien zur Diagnose und Behandlung dieser Patienten zu finden. Obwohl T2DM mit höheren Mengen an zirkulierenden freien Fettsäuren und Triacylglycerinen verbunden ist, bleibt das Wissen über Lipidspezies, die mit T2DM assoziiert sind, unklar [5].

Die mit T2DM assoziierte Dyslipidämie ist durch erhöhte Konzentrationen von Cholesterinpartikeln aus Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL), niedrige Werte von Cholesterin aus Lipoproteinen hoher Dichte (HDL) und hohe Plasmatriglyceride gekennzeichnet [6, 7]. Diese Definition der T2DM-Dyslipidämie könnte jedoch als ungenau angesehen werden, wenn man die Anzahl der verschiedenen Klassen bedenkt, die in mehreren molekularen Spezies unter den Lipoproteinen und triglyceridreichen Partikeln beobachtet werden. In einer früheren Studie zur Bewertung des Diabetesrisikos wurden zwei Hauptplasmalipidprofile identifiziert, die aus verschiedenen Lipidklassen bestehen, die mit der T2DM-Entwicklung assoziiert sind [8]. In dieser Studie war das T2DM-Risiko mit hohen Konzentrationen an Triacylglycerinen (TGs), Diacylglycerinen (DAGs) und Phosphatidylethanolaminen (PEs) sowie niedrigen Konzentrationen an Lysophosphatidylcholinen (PCs), Lysophosphatidylethanolaminen (LPCs) und Phosphatidylcholin-Plasmalogenen (PC) verbunden. PLs), Sphingomyeline (SMs) und Cholesterinester (CEs), was zeigt, dass das mit T2DM verbundene Profil durch verschiedene Lipidklassen definiert wird. Trotz des beginnenden wissenschaftlichen Interesses an der Lipidomik von T2DM ist die Literatur immer noch sehr begrenzt und es sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Rolle dieser Spezies zu bestätigen. Die bisher veröffentlichten Studien unterscheiden jedoch nicht zwischen den verschiedenen Lipidspezies und/oder Isomerpaaren innerhalb derselben Lipidfamilie, was zu Inkonsistenzen zwischen verschiedenen Veröffentlichungen führen könnte.

In dieser Studie führten wir ein hochempfindliches Lipidom-Protokoll durch, das in der Lage war, die Verbindungen auf einem solchen Detaillierungsgrad zu definieren [9]. Unser Ziel war es herauszufinden, welche Lipidspezies zu Studienbeginn mit der T2DM-Entwicklung in CORDIOPREV assoziiert waren, einer siebenjährigen ernährungsinterventionellen Studie mit Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die die Früherkennung von Patienten unterstützen soll, bei denen das Risiko besteht, an Diabetes zu erkranken. Die Identifizierung von Lipidspezies mit Vorhersagekraft in Kombination mit klinischen Variablen kann auch dazu beitragen, zu erklären, welche zugrunde liegenden Stoffwechselmechanismen mit T2DM verbunden sein könnten.

Die aktuelle Arbeit wurde im Rahmen der Koronardiätintervention mit Olivenöl und kardiovaskulärer Präventionsstudie (CORDIOPREV; Clinicaltrials.gov. Kennung: NCT00924937) durchgeführt. Hierbei handelt es sich um eine laufende prospektive, randomisierte, offene, kontrollierte Studie mit 1002 Patienten. Die Patienten erhielten eine konventionelle Behandlung gegen koronare Herzkrankheit und ihr letztes koronares Ereignis ereignete sich mehr als 6 Monate vor der Aufnahme in die Studie. Die Freiwilligen folgten sieben Jahre lang zusätzlich zu ihrer konventionellen Behandlung der koronaren Herzkrankheit einem von zwei verschiedenen Ernährungsmodellen, einer mediterranen oder einer fettarmen Diät [10].

Die Patienten wurden zwischen November 2009 und Februar 2012 hauptsächlich am Universitätskrankenhaus Reina Sofia (Cordoba, Spanien) mit Beiträgen anderer Gesundheitszentren in Cordoba und Jaen rekrutiert. Die Zulassungskriterien, das Design und die Methoden der klinischen CORDIOPREV-Studie waren bereits festgelegt berichtet [10]. Kurz gesagt, Patienten kamen in Frage, wenn sie i) zwischen 20 und 75 Jahre alt waren, ii) in den letzten 6 Monaten eine KHK ohne klinische Ereignisse festgestellt hatten, iii) bereit waren, einer langfristigen diätetischen Intervention zu folgen, und iv) keine schwere Erkrankung hatten Krankheiten, v) eine geschätzte Lebenserwartung von nicht weniger als 5 Jahren hatten. Alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie. Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission des Universitätsklinikums Reina Sofia in Cordoba (Nr. 1496/27/03/2009) gemäß der Helsinki-Erklärung und guten klinischen Praktiken genehmigt. Das Versuchsprotokoll entsprach internationalen ethischen Standards.

Unsere Studie umfasste 462 Patienten aus der CORDIOPREV-Studie (N = 1002). Bei diesen Patienten wurde zu Beginn der Studie gemäß den Spezifikationen der T2DM-Diagnosekriterien der American Diabetes Association (ADA) kein T2DM diagnostiziert [11]. Von diesen 462 Patienten wurden 4 aufgrund technischer Schwierigkeiten im Analyseverfahren von der Studie ausgeschlossen, was zu einer endgültigen Anzahl von 458 Patienten führte.

Diese Patienten wurden durchschnittlich 60 Monate lang nachbeobachtet und 107 entwickelten T2DM (Inzidenz-DIAB), gemäß den ADA-T2DM-Kriterien [11], anhand derer die Inzidenz von T2DM jedes Jahr wie folgt bewertet wurde: Nüchternplasmaglukose ≥ 126 mg /dL und 2-Stunden-Plasmaglukose im 75 g oralen Glukosetoleranztest (OGTT) ≥ 200 mg/dL und/oder HbA1c-Plasmaspiegel ≥ 6,5 %. Die Grundmedikation der Probanden in der Studie ist in der Zusatzdatei 1: Tabelle S1 aufgeführt.

Das Studiendesign wurde bereits beschrieben [10, 12]. Kurz gesagt, die Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten zwei Diäten: eine MED-Diät oder eine LF-Diät. Die LF-Diät bestand aus < 30 % Gesamtfett (< 10 % gesättigtes Fett, 12–14 % einfach ungesättigtes Fett (MUFA) und 6–8 % mehrfach ungesättigtes Fett (PUFA), 15 % Protein und mindestens 55 % Kohlenhydrate. Die MED-Diät bestand aus mindestens 35 % der Kalorien als Fett (22 % MUFA-Fett, 6 % PUFA-Fett und < 10 % gesättigtes Fett), 15 % Protein und maximal 50 % Kohlenhydraten. In beiden Diäten wurde der Cholesteringehalt auf < 300 mg/dl eingestellt. Zu Beginn der Studie und jedes Jahr führte jeder Patient ein persönliches Interview mit einem Ernährungsberater, um einen zuvor validierten halbquantitativen Fragebogen zur Häufigkeit von Nahrungsmitteln mit 137 Punkten [13] und einen validierten Fragebogen mit 14 Punkten zur Schätzung auszufüllen die Einhaltung der Mittelmeerdiät durch den Patienten. Dieser Fragebogen wurde dann verwendet, um einen Mittelmeerdiät-Score zu erstellen [14]. Ein OGTT wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt [15].

Das Protokoll zur Durchführung der Lipidomanalyse ist an anderer Stelle beschrieben [9]. Kurz gesagt wurde die Analyse mittels LC-Trennung, gefolgt von HESI im negativen oder positiven Modus und Nachweis mittels MS/MS durchgeführt. Die Trennung erfolgte mit einer Kinetex C18 100 A-Säule (100 mm × 3 mm Innendurchmesser, 2,6 μm Partikelgröße) von Phenomenex (Madrid, Spanien), geschützt mit einer C18-Vorsäule (4 mm × 3 mm), ebenfalls von Phenomenex . Die Zusammensetzung der mobilen Phase A war 60:40 (v/v) entionisiertes Wasser:Acetonitril, während Phase B 85:10:5 (v/v) Isopropanol:Acetonitril:deionisiertes Wasser war. Beide Phasen enthielten 5 mM Ammoniumformiat und 0,1 % (v/v) Ameisensäure als Ionisierungsmittel [16].

Die Lipidomdaten wurden mittels Log-Transformation normalisiert und in Vielfachen von 1 Standardabweichung (SD) skaliert. Anschließend führten wir eine zufällige Klassifizierung der Patienten in zwei verschiedene Datensätze durch: einen Trainingssatz mit 274 Patienten (60 % der Gesamtzahl), in dem die Variablen mithilfe von RSF [17] ausgewählt wurden, und einen Validierungssatz mit 184 Patienten (40 % der Gesamtzahl). der Gesamtsumme), um die Ergebnisse zu validieren. Die Lipide mit der höchsten Vorhersagekraft für die T2DM-Entwicklung wurden im Trainingssatz mithilfe von RSF in Kombination mit einem Rückwärtsauswahlverfahren im Trainingssatz identifiziert [18]. Dieses Verfahren identifizierte 15 der 440 Lipide aus dem Datensatz, die eng mit der T2DM-Entwicklung korrelierten.

Wir führten eine Cox-Proportional-Hazards-Regressionsanalyse mit den 15 von RSF im Trainingssatz ausgewählten Lipiden durch, um die potenzielle Verwendung dieser Lipide als unabhängiger Prädiktor für die T2DM-Entwicklung zu bestimmen. Als nächstes wurde ein LR-Score erstellt, indem die für jedes Lipid im vorherigen Schritt (der Cox-Analyse) erhaltenen Koeffizienten mit seiner Plasmakonzentration multipliziert wurden. Dieser LR-Score wurde sowohl in den Trainings- als auch in den Validierungssatz integriert. Darüber hinaus wurden die Patienten anhand des generierten Scores klassifiziert, um eine zweite Cox-Proportional-Hazards-Regression mit jeder dieser Variablen durchzuführen, angepasst an Ernährung, Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI), HDL, TGs und Statin-Intensitätsbehandlung. Abschließend wurde die Vorhersagefähigkeit dieses Scores bewertet, indem dieselbe Population mit unterschiedlichen Grenzwerten klassifiziert wurde.

Für die statistische Analyse der Daten verwendeten wir RStudio [https://cran.r-project.org/, R Version 3.6.2 (12.12.2019)] und die Statistiksoftware SPSS (IBM SPSS Statistics Version 21.0). Die Normalverteilung der Variablen wurde mithilfe des Kolmogorov-Smirnov-Tests bewertet. Die Ergebnisse werden mit dem Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts (SEM) für kontinuierliche Variablen und mit Häufigkeiten für kategoriale Variablen angegeben. P-Werte ≤ 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen. Die statistischen Unterschiede in den Stoffwechselvariablen zwischen den Gruppen wurden durch eine einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA) ausgewertet und qualitative Variablen wurden mithilfe des Chi-Quadrat-Tests verglichen. Ein ANOVA-Test mit wiederholten Messungen wurde verwendet, um die statistischen Unterschiede zwischen den Indizes während des OGTT zu Studienbeginn und nach fünf Jahren Nachbeobachtung zu bestimmen. Auf die statistische Post-hoc-Analyse folgten mehrere Vergleichstests von Bonferroni. Es wurde ein verallgemeinertes lineares Modell durchgeführt, das die 15 Lipidisomere und die interessierenden klinischen Variablen kombinierte [19, 20].

Die Ausgangsmerkmale der Probanden in der Studie sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Werte für BMI, Gewicht, Taillenumfang, TGs-Plasmaspiegel, HbA1c, Nüchternglukose, Nüchterninsulin und HOMA-IR waren in der Gruppe mit DIAB-Inzidenz höher als in der Nicht-DIAB-Gruppe (p < 0,05). Umgekehrt waren die Werte für den Insulinsensitivitätsindex (ISI), den Insulinogenitätsindex (IGI) und den Dispositionsindex (DI) in der Gruppe mit DIAB-Inzidenz niedriger als bei den nicht-diabetischen Patienten zu Studienbeginn, die nach der Nachuntersuchung kein T2DM entwickelten Zeitraum (Nicht-DIAB)-Gruppe (p < 0,05). Die Merkmale der Probanden in der Studie nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten sind in der Zusatzdatei 2: Tabelle S2 dargestellt.

Im Trainingsset (60 % der Patienten) wurde eine schrittweise RSF durchgeführt, um die Lipide mit größerer Vorhersagekraft für die T2DM-Entwicklung auszuwählen. Daher wurden die 15 Lipide, die von insgesamt 440 ursprünglich getesteten Lipidvariablen den geringsten Vorhersagefehler verursachten, in das endgültige Modell einbezogen (Abb. 1 und Tabelle 2).

Auswahl des besten Modells durch Random Survival Forest. Auswahl von Lipidspezies mit einer höheren Vorhersagekraft für Typ-2-Diabetes im Trainingssatz durch Anwendung eines Random Survival Forest in Kombination mit einem Rückwärtsauswahlverfahren

Um den Zusammenhang dieser Lipide mit der Entwicklung von Diabetes zu bewerten, wurde für jedes der 15 ausgewählten Lipide ein individuelles Cox-Proportional-Regressionsmodell erstellt. Insgesamt waren 8 der 15 Lipide direkt mit der T2DM-Entwicklung assoziiert, während 7 von ihnen umgekehrt mit der T2DM-Entwicklung assoziiert waren. Es ist wichtig zu beachten, dass verschiedene Mitglieder der Familien PC, PE, Phosphatidylglycerin (PG) und Phosphatidylinositol (PI) sowohl mit der Entwicklung als auch mit der Nichtentwicklung von T2DM assoziiert waren (Tabelle 3).

Darüber hinaus ergab das Modell mit den 15 Lipiden einen C-Index von 0,714; Als jedoch die klinischen Variablen (d. h. Ernährung, Alter, Geschlecht, BMI, HDL, TGs und Statin-Intensitätsbehandlung) in das Modell aufgenommen wurden, stieg der C-Index auf 0,757, während die klinischen Variablen einzeln betrachtet einen C-Index zeigten von nur 0,618 (Tabelle 4). Darüber hinaus ergaben die ROC-Kurven der klinischen Variablen einzeln eine AUC von nur 0,645, wohingegen die 15 ausgewählten Lipide eine AUC von 0,771 ergaben, die bei Einbeziehung der klinischen Variablen auf 0,813 anstieg. Unterdessen ergaben die klinischen Variablen einzeln eine AUC von nur 0,645 (Abb. 2A). Dieser Unterschied zwischen den beiden Modellen, der nur klinische Variablen und klinische Variablen plus Lipide umfasste, war laut DeLong-Test statistisch signifikant (p-Wert = 3,16e−06).

Empfängerbetriebskennlinien des Modells einschließlich der klinischen Variablen separat und des Modells einschließlich der 15 Lipide und der klinischen Variablen. Zu den klinischen Variablen gehörten: Alter, Geschlecht, Ernährung, Body-Mass-Index, hochdichte Lipoproteine – Cholesterin, Plasma-Triacylglycerine und Statin-Intensitätsbehandlung. AUC: Fläche unter der Kurve

Anschließend haben wir die Vorhersagekraft des RSF-Modells mit den ausgewählten Lipiden im Validierungssatz getestet. Der C-Index lag für Lipide bei 0,703 und stieg unter Einbeziehung der klinischen Parameter auf 0,755, die zuvor bei getrennter Prüfung 0,653 ergeben hatten. ROC-Kurven der ausgewählten Lipide ergaben eine AUC von 0,742, die bei Einbeziehung der klinischen Variablen auf 0,799 anstieg, während die getrennt betrachteten klinischen Variablen eine AUC von nur 0,659 ergaben (Abb. 2B). Auch der im Validation Set durchgeführte DeLong-Vergleich beider Modelle war statistisch signifikant (p-Wert = 0,01).

Ein LR-Score wurde erstellt, um die Beziehung zwischen dem Lipidomprofil und der T2DM-Entwicklung zu bewerten (siehe Materialien und Methoden). Um dies zu erreichen, wurden die für jedes der 15 Lipide in der Cox-Proportional-Hazards-Regression erhaltenen Koeffizienten mit den Lipidkonzentrationen im Plasma für jeden Probanden multipliziert (Tabelle 3). Schließlich haben wir den Beitrag jedes Produkts addiert, um den LR-Score zu erstellen. Als nächstes wurde eine Cox-Proportional-Hazards-Regression mit dem LR-Score durchgeführt, der sowohl im Trainings- als auch im Validierungssatz erstellt wurde. Die Ergebnisse zeigten eine unbereinigte Hazard Ratio (HR) von 2,72 und eine angepasste (nach Alter, Geschlecht, Ernährung, BMI, Behandlung mit Statinen, HDL-c- und TGs-Plasmaspiegeln) HR von 2,87 im Trainingssatz. Unterdessen gab es im Validierungssatz eine unbereinigte Herzfrequenz von 1,54 und eine angepasste Herzfrequenz von 1,43 pro SD-Erhöhung.

Als nächstes wurde die Vorhersagekraft des erstellten Scores bewertet, indem Patienten gemäß dem LR-Score nach aufsteigenden Tertilen, Quartilen und dem Median sowohl im Trainings- als auch im Validierungssatz kategorisiert wurden.

Im Trainingsset (Abb. 3) zeigten Probanden aus der hohen (unbereinigte HR: 6,34; und angepasste HR: 7,44) und der mittleren (unbereinigte HR: 2,70; und angepasste HR: 2,96) Gruppe der Tertilklassifikation ein signifikant höheres T2DM-Risiko als die Gruppe mit niedrigem LR-Score. Wenn die Patienten außerdem in Quartile eingeteilt wurden, wiesen Probanden in den Gruppen mit hohem (unbereinigter HR: 9,55; und angepasster HR: 12,35) und der Gruppe mit hohem bis mittlerem (unbereinigter HR: 4,78; und angepasster HR: 5,58) LR-Score ein höheres Risiko auf der T2DM-Entwicklung im Vergleich zur Gruppe mit niedrigem LR-Score (Referenz). Schließlich wurde bei der Klassifizierung der Patienten nach dem Median ein höheres T2DM-Risiko für Patienten in der Gruppe „Hoch“ (unbereinigte HR: 3,99; und angepasste HR: 3,98) im Vergleich zur Gruppe mit niedrigem LR-Score, die als Referenz verwendet wurde, beobachtet.

Krankheitsfreies Überleben durch Cox-Proportional-Hazards-Regressionsanalyse gemäß Lipidspezies-Score im Trainingsset. Patienten aus dem Trainingssatz wurden gemäß dem Lipidomic Risk Score nach Tertilen, Quartilen und Median (in aufsteigender Reihenfolge) kategorisiert. *Dieses Modell wurde an Alter, Geschlecht, Ernährung, Body-Mass-Index, hochdichte Lipoproteine (Cholesterin), Plasma-Triacylglycerine und Statin-Intensitätsbehandlung angepasst. Das Hazard Ratio (HR) zwischen den Gruppen wurde berechnet. CI: Konfidenzintervall

Wir haben auch den LR-Score im Validierungssatz analysiert (Abb. 4). Bei der Kategorisierung der Patienten nach Tertilen wiesen Probanden in der Gruppe mit hohem LR-Score (unbereinigte HR: 2,87 und angepasste HR: 2,52) ein höheres T2DM-Risiko auf als die Gruppe von Patienten, die in der Gruppe mit niedrigem LR-Score (Referenz) klassifiziert waren. Darüber hinaus beobachteten wir bei der Einteilung der Patienten nach Quartilen ein höheres T2DM-Risiko in der Gruppe mit hohem LR-Score (unbereinigte HR: 5,31; und angepasste HR: 3,84), wobei die Gruppe mit niedrigem LR-Score als Referenz diente. Als schließlich die Patienten anhand des Medians klassifiziert wurden, hatten Patienten in der Gruppe mit hohem LR-Score (unbereinigte HR: 1,90 und angepasste HR: 1,73) ein höheres Risiko für die Entwicklung von T2DM im Vergleich zur Gruppe mit niedrigem LR-Score.

Krankheitsfreies Überleben durch Cox-Proportional-Hazards-Regressionsanalyse gemäß Lipidspezies-Score im Validierungssatz. Patienten aus dem Validierungssatz wurden gemäß dem Lipidomic Risk Score nach Tertilen, Quartilen und Median (in aufsteigender Reihenfolge) kategorisiert. *Dieses Modell wurde an Alter, Geschlecht, Ernährung, Body-Mass-Index, hochdichte Lipoproteine (Cholesterin), Plasma-Triacylglycerine und Statin-Intensitätsbehandlung angepasst. Das Hazard Ratio (HR) zwischen den Gruppen wurde berechnet. CI: Konfidenzintervall

Wir haben auch die Beziehung zwischen LR-Score, Insulinresistenz und Betazellfunktion untersucht, die anhand validierter Indizes während der Nachuntersuchung ermittelt wurde (Abb. 5). Die Patienten wurden nach aufsteigenden Tertilen des LR-Scores geordnet. Es wurde festgestellt, dass Probanden in der Gruppe mit hohem LR-Score niedrigere ISI-Werte aufwiesen als Probanden mit niedrigem und mittlerem LR-Score (P < 0,001 bzw. = P = 0,011). Wir fanden auch heraus, dass die Gruppe mit hohem LR-Score niedrigere DI-Werte aufwies als Probanden mit niedrigem und mittlerem LR-Score (statistischer Trend; P = 0,070 bzw. = P = 0,081). Darüber hinaus wies die Gruppe mit hohem LR-Score im Vergleich zu Patienten in der Gruppe mit niedrigem LR-Score auch höhere Werte des hepatischen Insulinresistenzindex (HIRI) auf (P = 0,005).

Zusammenhang zwischen Lipidprofil und Insulinresistenz und Betazellfunktionalitätsindizes gemäß den aufsteigenden Tertilen des Lipidomic Risk Score. Die Patienten wurden nach dem Lipidom-Risiko-Score nach aufsteigenden Tertilen kategorisiert. ANOVA für p-Werte mit wiederholten Messungen, angepasst an Alter, Geschlecht, Ernährung, Body-Mass-Index, hochdichte Lipoproteine – Cholesterin und Plasma-Triacylglycerine. Globale p-Werte: P(time): Zeiteffekt; P(tertil): Tertil des Lipidomic Risk Score-Effekts; P(Interaktion): Zeit nach Tertilen der Lipidomic Risk Score-Interaktion

Trotz der entscheidenden Rolle der Dyslipidämie bei T2DM sind die molekularen Mechanismen und die Beteiligung der spezifischen Lipidspezies hinter dieser Rolle noch nicht gut verstanden [21]. In den letzten Jahren wurde die Lipidomik aufgrund ihrer Präzision bei der Unterscheidung zwischen verschiedenen Lipidarten als Methode zur Aufklärung der Veränderungen vorgeschlagen, die im Stoffwechsel auftreten [5]. In unserer Studie haben wir 15 Lipidspezies identifiziert, die von RSF aus insgesamt 440 ausgewählt wurden. Diese Verbindungen wurden in einen auf Lipidspezies basierenden Score einbezogen, der statistisch mit dem T2DM-Entwicklungsrisiko assoziiert war. Darüber hinaus haben Patienten mit höheren LR-Score-Werten ein höheres T2DM-Risiko, eine geringere Insulinsensitivität, bestimmt durch den ISI-Index, und eine höhere hepatische Insulinresistenz, bestimmt durch den HIRI-Index.

T2DM ist derzeit die am weitesten verbreitete Form von Diabetes. Weltweit sind etwa 380 Millionen Menschen davon betroffen und macht 90 % aller Fälle aus. Auch sie nimmt zu, was vor allem auf die Verbreitung einer sitzenden Lebensweise und unzureichender Ernährung zurückzuführen ist [22]. Veränderungen im Lebensstil, einschließlich Ernährungsumstellungen und Bewegung, haben sich als wirksam bei der Vorbeugung von Diabetes erwiesen [23]; Es bleibt jedoch schwierig vorherzusagen, welche Personen von solchen Interventionen profitieren werden. Dies ist insbesondere bei Patienten mit KHK relevant, da das gleichzeitige Auftreten einer KHK zusammen mit T2DM das Risiko makrovaskulärer Komplikationen und Mortalität deutlich erhöht und zu etwa 80 % aller Todesfälle führt [4].

Aktuelle Vorhersagemodelle in der T2DM-Forschung kombinieren klassische Biomarker und Risikofaktoren, darunter Serumparameter, anthropometrische Merkmale und Faktoren im Zusammenhang mit dem Lebensstil. Auf dem FINDRISC-Fragebogen [24] macht der Patient Angaben dazu, ob er schon einmal einen erhöhten Blutzuckerspiegel hatte und ob er regelmäßig eine Behandlung gegen Bluthochdruck in Anspruch nimmt, außerdem Angaben zu Alter, Geschlecht, Ernährungsgewohnheiten und Familienanamnese. Andererseits umfasst der ADA-Fragebogen nur die vom Patienten gemachten Angaben zu Alter, Geschlecht, Gewicht, Familienanamnese und körperlicher Aktivität. Die Vorhersagekraft dieser Modelle ist mäßig und sie umfassen vom Patienten bereitgestellte Informationen, was die Zuverlässigkeit der Vorhersage von T2DM verringert. Daher sind derzeit zuverlässige, hochpräzise prädiktive Biomarker erforderlich, um das Risiko der Entwicklung von T2DM in der klinischen Praxis effizient einzuschätzen, was besonders wichtig bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) ist.

Diese Studie zeigte, dass die Vorhersagekapazität der klinischen Variablen durch die Hinzufügung von 15 Lipidspezies, die von RSF aus insgesamt 440 durch unseren experimentellen Ansatz ermittelt wurden, erheblich verbessert wurde. Nach unserem besten Wissen ist dies das erste Mal, dass eine Lipidomstudie an einer Risikopopulation von KHK-Patienten durchgeführt wurde, um die Diabetesinzidenz vorherzusagen. Dennoch beobachtete eine frühere Studie an einer Nicht-CVD-Population auch eine Verbesserung der Vorhersagekapazität ihres Modells, wenn Lipide zu herkömmlichen Risikofaktoren hinzugefügt wurden [8]. Allerdings beobachteten wir in unserer Studie einen AUC-Anstieg von 64 auf 81 % bei einer KHK-Population, während bei der Nicht-CVD-Population nur ein geringer Anstieg von 83 auf 84 % erzielt wurde. Dieser Unterschied könnte auf die Sensibilität und Spezifität der verwendeten Lipidom-Analysetechnik zurückzuführen sein [9]. Abgesehen davon, was möglicherweise teilweise zur Vorhersagekraft des Modells beigetragen hat, müssen wir auch berücksichtigen, dass Dyslipidämie im Zusammenhang mit der CVD-Population [25] möglicherweise zu der größeren statistischen Verbesserung unseres Modells im Vergleich zur durchgeführten Studie beiträgt in der Nicht-CVD-Population.

Im Gegensatz zur Studie von Razquin et al., die ein Lipidprofil beschrieben, das nur auf Lipidklassen basiert, die mit der T2DM-Inzidenz assoziiert sind, zeigt unsere Studie, dass wir einzelne Lipidspezies analysieren müssen, um die Richtung der Assoziation mit T2DM genau zu unterscheiden. Wir identifizierten vier Mitglieder der PE-Lipidfamilie, von denen zwei, PE(16:0_18:1) und PE(O-20:0/18:0), mit der Entwicklung von T2DM assoziiert waren, während die anderen beiden, PE(16:1_18:1) und PE(18:0_18:2) schützten vor T2DM. Darüber hinaus wurde zwar bereits über den Zusammenhang zwischen PE und T2DM-Risiko berichtet, die spezifischen Spezies und Isomere wurden jedoch bisher nicht beschrieben [8]. Derzeit gibt es in der Literatur auf dieser Detaillierungsebene nur wenig über die Rolle von Verbindungen zu finden [26], was darauf hindeutet, dass Fortschritte in der Methodik und der Definition der Lipidisomerie gemacht werden müssen, wenn wir den Mechanismus der auftretenden Dyslipidämie endgültig verstehen wollen während der Entwicklung von T2DM. Insgesamt sind PEs an den Mechanismen beteiligt, die die Membraneigenschaften und die Funktionalität der Transporter, Rezeptoren, Kanäle und Enzyme verändern. Hier deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Häufigkeit spezifischer Spezies und Isomere und die zwischen ihnen gezeigten Anteile die Membraneigenschaften, die Diabetes fördern oder vor Diabetes schützen, unterschiedlich modulieren könnten, was wiederum die Funktionalität von Insulinrezeptoren und/oder Glukosetransportern beeinflusst [27]. Diese Idee wird durch die Tatsache gestützt, dass die Isomerie anderer Verbindungen (nämlich verzweigter Fettsäureester von Hydroxyfettsäuren) bereits früher mit Diabetes in Verbindung gebracht wurde, was die Relevanz der Isomerie für diese biologische Funktion unterstreicht [28].

In ähnlicher Weise wurden zwei Verbindungen aus der PC-Familie vom RSF als gegensätzlich mit T2DM assoziiert identifiziert, wobei eine die Krankheit schützt und eine andere fördert. PC(P-16:0/18:1) wird mit einer Schutzfunktion gegen die Krankheit in Verbindung gebracht, während PC(P-16:1/18:0) mit der Entwicklung von Diabetes in Verbindung gebracht wird. PC ist das einzige Phospholipid, das für den Aufbau, die Sekretion und die Regulierung von Lipoproteinen wie LDL und HDL essentiell ist [29]. Tatsächlich haben wir den möglichen Zusammenhang zwischen den LDL- und HDL-Werten dieser PCs getestet. Wir fanden eine positive Korrelation zwischen PC(P-16:0/18:1) und HDL-Plasmaspiegeln (Daten nicht gezeigt). Dieser Befund stützt die Hypothese der schützenden Rolle von PC(P-16:0/18:1) gegen die T2DM-Entwicklung. Der Mechanismus hinter diesem Prozess könnte auf einem verringerten HDL-Cholesterinspiegel im Zusammenhang mit T2DM beruhen [30]. Obwohl PC für das ordnungsgemäße Funktionieren des Stoffwechsels erforderlich ist, wurden zuvor ungewöhnlich hohe Konzentrationen bei Insulinresistenz, T2DM und metabolischem Syndrom berichtet [31, 32]. Es wurde auch bereits früher berichtet, dass PC der Mediator für die Verringerung der Insulinsensitivität bei Mäusen ist, wenn sie fettreiche Diäten zu sich nehmen [33,34,35]. Es gibt jedoch kaum Literatur, die die Rolle von PCs in diesem Detaillierungsgrad beschreibt, was das Verständnis der Rolle bei T2DM erschwert.

Im Gegensatz dazu sind die in den TGs, Phosphatidylserinen (PSs) und LPC identifizierten Isomere unidirektional. Unter diesen drei Familien ist LPC die einzige, die eine schützende Rolle bei der Verhinderung der Diabetesentwicklung spielt. LPC ist ein Hydrolyseprodukt, das aus der Katalyse von Phosphatidylcholin durch Phospholipase A2 stammt. Frühere Studien haben die bidirektionale Rolle von LPCs mit der Regulierung des Glukosestoffwechsels in Verbindung gebracht [32, 36], und Experimente zur Lipidomik haben gezeigt, dass LPC (20:1) aufgrund seiner Assoziation mit HOMA in fettreichen Diäten in Mausmodellen abnimmt -IR [5]. Diese Studie ergab auch, dass LPC (20:1) einen negativen Zusammenhang mit dem BMI beim Menschen und dem Plasmainsulinspiegel hatte. Auch andere LPCs, die sich von LPC(20:1) unterscheiden, wie etwa LPC(18:2), waren mit einem höheren Risiko für die Entwicklung einer Glukoseintoleranz verbunden. Daher wurde LPC(18:2) als potenzieller Prädiktor für die T2DM-Entwicklung vorgeschlagen [37]. Untersuchungen zur Rolle von LPC haben ergeben, dass es die durch GLUT4 vermittelte Aufnahme von Glukose durch die Adipozyten aktiviert und dadurch den Glukosespiegel im Blut in murinen Diabetesmodellen senkt [38, 39]. Wir vermuten daher, dass Modulationen des LPC (20:1) eine Rolle bei der Entwicklung einer systemischen Insulinresistenz spielen könnten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Aufklärung der Rolle von LPC bei der Glukosehomöostase und den Mechanismen der Insulinresistenz dazu beitragen kann, unser Wissen über die Mechanismen hinter der T2DM-Entwicklung zu erweitern.

Abschließend ist es wichtig, die Einschränkungen dieser Studie zu erwähnen. Erstens basiert diese Forschung auf einer langfristigen, streng kontrollierten Ernährungsintervention, die, obwohl sie die Qualität der Studie gewährleistet, möglicherweise nicht den Grad der Compliance in einer freilebenden Bevölkerung widerspiegelt.

Die zweite Einschränkung besteht darin, dass die Inzidenz von T2DM nicht der primäre Endpunkt der CORDIOPREV-Studie war, obwohl sie ein sekundäres Ziel dieser Studie war. Tatsächlich weist unsere Studie die Einschränkung auf, dass die Gruppe mit DIAB-Vorfällen höhere Grundglukosewerte aufweist und eine unausgewogene Anzahl von Männern und Frauen als Teilnehmer berücksichtigt wird. Tatsächlich wurde diese Population ohne irgendeine Art von Selektion in die CORDIOPREV-Studie einbezogen und repräsentiert daher den bei KHK bestehenden Sexualdimorphismus, und jeder Versuch, die Anzahl von Männern und Frauen auszugleichen, kann zu einer Verzerrung führen. Darüber hinaus umfasste die Studie Patienten mit koronarer Herzkrankheit, was unsere Ergebnisse auf Menschen mit diesen Merkmalen beschränkt und eine Verallgemeinerung auf gesunde Personen ausschließt. Obwohl die Diabetes-Vorhersage äußerst wichtig ist, da Patienten mit akutem Myokardinfarkt und T2DM ein deutlich höheres Risiko für die Entwicklung eines neuen kardiovaskulären Ereignisses haben als Patienten ohne T2DM [40], würde eine Validierung in einer Kohorte ohne Herz-Kreislauf-Erkrankung und mit einem näher an der Allgemeinbevölkerung liegenden Profil erfolgen Erlauben Sie uns, diese Methoden auf die allgemeine Bevölkerung anzuwenden.

Insgesamt hat diese Studie das Potenzial der hochempfindlichen Lipidomik bei der Identifizierung von Patienten mit einem Risiko für die Entwicklung von T2DM gezeigt. Darüber hinaus haben die Lipidspezies, die im Zusammenhang mit der T2DM-Entwicklung identifiziert wurden, in Kombination mit klinischen Variablen ein neues, hochempfindliches Modell für den Einsatz in der klinischen Praxis bereitgestellt. Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass das Risiko der T2DM-Entwicklung mit einem spezifischen Lipidomprofil verbunden ist, das durch eine geringere periphere Insulinsensitivität und eine höhere hepatische Insulinresistenz gekennzeichnet ist. Schließlich deuten diese Ergebnisse auch darauf hin, dass wir uns Isomere genau ansehen müssen, um die Rolle dieser spezifischen Verbindung bei der T2DM-Entwicklung zu verstehen, da Isomere derselben Lipidklasse mit unterschiedlichen Ergebnissen verbunden sind.

Kooperationen mit der Cordioprev-Studie stehen biomedizinischen Institutionen offen, immer nach einem angenommenen Vorschlag für wissenschaftliche Arbeiten. Je nach Art der Zusammenarbeit sollten elektronische Daten, gedruckte Daten oder biologische Proben bereitgestellt werden. Alle Kooperationen erfolgen nach Abschluss einer Kooperationsvereinbarung. Die Bedingungen der Kooperationsvereinbarung sind für jede Zusammenarbeit spezifisch, und der Umfang der gemeinsam genutzten Dokumentation (z. B. anonymisierte Teilnehmerdaten, Datenwörterbuch, biologische Proben, Ausdrucke oder andere spezifizierte Datensätze) wird ebenfalls speziell im Lichte von festgelegt jedes Werk.

Amerikanische Diabetes-Vereinigung

Varianzanalyse

Fläche unter der Kurve

Body-Mass-Index

Cholesterinester

Koronare Herzerkrankung

Herzkreislauferkrankung

Diacylglycerine

Lipoproteine hoher Dichte

Gefahrenverhältnis

Nicht-diabetische Patienten zu Studienbeginn, die nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten T2DM entwickelten

Insulinsensitivitätsindex

Insulinogener Index

Dispositionsindex

Flüssigkeits-Chromatographie

Lipoproteine niedriger Dichte

Lysophosphatidylcholine

Lipidomisches Risiko

Massenspektrometer

Einfach ungesättigte Fettsäuren

Nicht-diabetische Patienten zu Studienbeginn, die nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten kein T2DM entwickelten

Oraler Glukosetoleranz-Test

Phosphatidylcholin-Plasmalogene

Lysophosphatidylcholine

Phosphatidylethanolamine

Phosphatidylglycerin

Phosphatidylinosit

Phosphatidylserine

Polyungesättigten Fettsäuren

Betriebscharakteristik des Empfängers

Zufälliger Überlebenswald

Standardabweichung

Standardfehler des Mittelwerts

Sphingomyeline

Typ 2 Diabetes mellitus

Triacylglycerine

Stamm WD, Paldanius PM. Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und die Mikrozirkulation. Herz-Kreislauf-Diabetol. 2018;17(1):57.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Vilas-Boas EA, Almeida DC, Roma LP, Ortis F, Carpinelli AR. Lipotoxizität und Betazellversagen bei Typ-2-Diabetes: oxidativer Stress im Zusammenhang mit NADPH-Oxidase und ER-Stress. Zellen. 2021;10(12):3328.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ogurtsova K, da Rocha Fernandes JD, Huang Y, Linnenkamp U, Guariguata L, Cho NH, Cavan D, Shaw JE, Makaroff LE. IDF-Diabetes-Atlas: Globale Schätzungen zur Prävalenz von Diabetes für 2015 und 2040. Diabetes Res Clin Pract. 2017;128:40–50.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

DeFronzo RA. Insulinresistenz, Lipotoxizität, Typ-2-Diabetes und Arteriosklerose: die fehlenden Verbindungen. Die Claude Bernard Lecture 2009. Diabetologia. 2010;53(7):1270–87.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Barber MN, Risis S, Yang C, Meikle PJ, Staples M, Febbraio MA, Bruce CR. Bei Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes sind die Plasma-Lysophosphatidylcholinspiegel verringert. Plus eins. 2012;7(7): e41456.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Pirillo A, Casula M, Olmastroni E, Norata GD, Catapano AL. Globale Epidemiologie von Dyslipidämien. Nat Rev Cardiol. 2021;18(10):689–700.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Tomlinson B, Patil NG, Fok M, Lam CWK. Umgang mit Dyslipidämie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Expertenmeinung Apotheker. 2021;22(16):2221–34.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Razquin C, Toledo E, Clish CB, Ruiz-Canela M, Dennis C, Corella D, Papandreou C, Ros E, Estruch R, Guasch-Ferre M, et al. Plasma-Lipidom-Profilierung und Risiko für Typ-2-Diabetes in der PREDIMED-Studie. Diabetes-Behandlung. 2018;41(12):2617–24.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lopez-Bascon MA, Calderon-Santiago M, Diaz-Lozano A, Camargo A, Lopez-Miranda J, Priego-Capote F. Entwicklung einer qualitativen/quantitativen Strategie zur umfassenden Bestimmung polarer Lipide mittels LC-MS/MS in menschlichem Plasma . Anal Bioanal Chem. 2020;412(2):489–98.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Delgado-Lista J, Perez-Martinez P, Garcia-Rios A, Alcala-Diaz JF, Perez-Caballero AI, Gomez-Delgado F, Fuentes F, Quintana-Navarro G, Lopez-Segura F, Ortiz-Morales AM, et al . KORonare Diätintervention mit Olivenöl und kardiovaskulärer PREVention-Studie (die CORDIOPREV-Studie): Begründung, Methoden und Ausgangsmerkmale – eine klinische Studie, in der die Wirksamkeit einer mediterranen Diät, die reich an Olivenöl ist, mit einer fettarmen Diät bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Koronarpatienten verglichen wird . Am Heart J. 2016;177:42–50.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Verein AD. 2. Klassifizierung und Diagnose von Diabetes: Standards der medizinischen Versorgung bei Diabetes – 2019. Diabetes-Behandlung. 2019;42(1):S13-s28.

Artikel Google Scholar

Quintana-Navarro GM, Alcala-Diaz JF, Lopez-Moreno J, Perez-Corral I, Leon-Acuna A, Torres-Pena JD, Rangel-Zuniga OA, Arenas de Larriva AP, Corina A, Camargo A, et al. Langfristige Einhaltung der Diät und Veränderungen der Nahrungsaufnahme bei Koronarpatienten nach Intervention mit einer Mittelmeerdiät oder einer fettarmen Diät: die randomisierte CORDIOPREV-Studie. Eur J Nutr. 2019. https://doi.org/10.1007/s00394-019-02059-5.

Artikel PubMed Google Scholar

Fernandez-Ballart JD, Pinol JL, Zazpe I, Corella D, Carrasco P, Toledo E, Perez-Bauer M, Martinez-Gonzalez MA, Salas-Salvado J, Martin-Moreno JM. Relative Gültigkeit eines semiquantitativen Fragebogens zur Nahrungsmittelhäufigkeit bei einer älteren mediterranen Bevölkerung Spaniens. Br J Nutr. 2010;103(12):1808–16.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Martinez-Gonzalez MA, Fernandez-Jarne E, Serrano-Martinez M, Wright M, Gomez-Gracia E. Entwicklung eines kurzen Fragebogens zur Nahrungsaufnahme zur quantitativen Einschätzung der Einhaltung einer kardioprotektiven Mittelmeerdiät. Eur J Clin Nutr. 2004;58(11):1550–2.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Blanco-Rojo R, Alcala-Diaz JF, Wopereis S, Perez-Martinez P, Quintana-Navarro GM, Marin C, Ordovas JM, van Ommen B, Perez-Jimenez F, Delgado-Lista J, et al. Der Phänotyp der Insulinresistenz (Muskel oder Leber) interagiert mit der Art der Ernährung, um Veränderungen im Dispositionsindex nach zweijähriger Intervention zu bestimmen: die randomisierte klinische Studie CORDIOPREV-DIAB. Diabetologie. 2016;59(1):67–76.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Hsu FF, Turk J. Charakterisierung von Ceramiden durch stoßaktivierte Dissoziations-Tandem-Massenspektrometrie mit niedriger Energie und Elektrospray-Ionisation mit negativen Ionen. J Am Soc Massenspektrometer. 2002;13(5):558–70.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ishwaran H, Kogalur UB. Konsistenz zufälliger Überlebenswälder. Stat Probab Lett. 2010;80(13–14):1056–64.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Dietrich S, Floegel A, Troll M, Kühn T, Rathmann W, Peters A, Sookthai D, von Bergen M, Kaaks R, Adamski J, et al. Random Survival Forest in der Praxis: eine Methode zur Modellierung komplexer Metabolomics-Daten in der Time-to-Event-Analyse. Int J Epidemiol. 2016;45(5):1406–20.

Artikel PubMed Google Scholar

Kuhn M. Erstellen von Vorhersagemodellen in R mithilfe des Caret-Pakets. J Stat Softw. 2008;28(5):1–26.

Artikel Google Scholar

Robin X, Turck N, Hainard A, Tiberti N, Lisacek F, Sanchez JC, Muller M. pROC: ein Open-Source-Paket für R und S+ zum Analysieren und Vergleichen von ROC-Kurven. BMC Bioinformatik. 2011;12:77.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Kane JP, Pullinger CR, Goldfine ID, Malloy MJ. Dyslipidämie und Diabetes mellitus: Rolle von Lipoproteinspezies und miteinander verbundene Wege des Lipidstoffwechsels bei Diabetes mellitus. Curr Opin Pharmacol. 2021;61:21–7.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Diabetes. Who.int s/f [http://www.who.int/diabetes/en/]. Zugriff am 7. Februar 2023.

Uusitupa M, Khan TA, Viguiliouk E, Kahleova H, Rivellese AA, Hermansen K, Pfeiffer A, Thanopoulou A, Salas-Salvado J, Schwab U, et al. Prävention von Typ-2-Diabetes durch Änderungen des Lebensstils: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. Nährstoffe. 2019;11(11):2

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lindstrom J, Tuomilehto J. Der Diabetes-Risiko-Score: ein praktisches Instrument zur Vorhersage des Typ-2-Diabetes-Risikos. Diabetes-Behandlung. 2003;26(3):725–31.

Artikel PubMed Google Scholar

Wong ND. Epidemiologische Studien zur KHK und die Entwicklung der präventiven Kardiologie. Nat Rev Cardiol. 2014;11(5):276–89.

Artikel PubMed Google Scholar

Eichelmann F, Sellem L, Wittenbecher C, Jager S, Kuxhaus O, Prada M, Cuadrat R, Jackson KG, Lovegrove JA, Schulze MB. Tiefe Lipidomik im menschlichen Plasma: Risiko kardiometabolischer Erkrankungen und Auswirkung der Nahrungsfettmodulation. Verkehr. 2022;146(1):21–35.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lopez S, Bermudez B, Abia R, Muriana FJ. Der Einfluss der wichtigsten Nahrungsfettsäuren auf die Insulinsekretion und -wirkung. Aktuelle Meinung Lipidol. 2010;21(1):15–20.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Aryal P, Syed I, Lee J, Patel R, Nelson AT, Siegel D, Saghatelian A, Kahn BB. Deutliche biologische Aktivitäten von Isomeren aus mehreren Familien verzweigter Fettsäureester von Hydroxyfettsäuren (FAHFAs). J Lipid Res. 2021;62: 100108.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lent-Schochet D, McLaughlin M, Ramakrishnan N, Jialal I. Explorative Metabolomik des metabolischen Syndroms: ein Statusbericht. Welt J Diabetes. 2019;10(1):23–36.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Xepapadaki E, Nikdima I, Sagiadinou EC, Zvintzou E, Kypreos KE. HDL und Typ-2-Diabetes: das Huhn oder das Ei? Diabetologie. 2021;64(9):1917–26.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Fiehn O, Garvey WT, Newman JW, Lok KH, Hoppel CL, Adams SH. Plasmametabolomprofile, die die Glukosehomöostase bei nicht-diabetischen und Typ-2-diabetischen adipösen afroamerikanischen Frauen widerspiegeln. Plus eins. 2010;5(12): e15234.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Liu P, Zhu W, Chen C, Yan B, Zhu L, Chen X, Peng C. Die Mechanismen von Lysophosphatidylcholin bei der Entstehung von Krankheiten. Lebenswissenschaft. 2020;247: 117443.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Kumar A, Sundaram K, Mu J, Dryden GW, Sriwastva MK, Lei C, Zhang L, Qiu X, Xu F, Yan J, et al. Eine durch eine fettreiche Ernährung verursachte Hochregulierung von exosomalem Phosphatidylcholin trägt zur Insulinresistenz bei. Nat Commun. 2021;12(1):213.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

van der Veen JN, Kennelly JP, Wan S, Vance JE, Vance DE, Jacobs RL. Die entscheidende Rolle des Phosphatidylcholin- und Phosphatidylethanolamin-Stoffwechsels für Gesundheit und Krankheit. Biochim Biophys Acta Biomembr. 2017;1859(9):1558–72.

Artikel PubMed Google Scholar

Walker AK, Jacobs RL, Watts JL, Rottiers V, Jiang K, Finnegan DM, Shioda T, Hansen M, Yang F, Niebergall LJ, et al. Ein konservierter SREBP-1/Phosphatidylcholin-Rückkopplungskreislauf reguliert die Lipogenese in Metazoen. Zelle. 2011;147(4):840–52.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Han MS, Lim YM, Quan W, Kim JR, Chung KW, Kang M, Kim S, Park SY, Han JS, Park SY, et al. Lysophosphatidylcholin als Effektor der durch Fettsäure induzierten Insulinresistenz. J Lipid Res. 2011;52(6):1234–46.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang-Sattler R, Yu Z, Herder C, Messias AC, Floegel A, He Y, Heim K, Campillos M, Holzapfel C, Thorand B, et al. Neuartige Biomarker für Prädiabetes, identifiziert durch Metabolomik. Mol Syst Biol. 2012;8:615.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Huynh K, Barlow CK, Jayawardana KS, Weir JM, Mellett NA, Cinel M, Magliano DJ, Shaw JE, Drew BG, Meikle PJ. Hochdurchsatz-Plasma-Lipidomik: Detaillierte Kartierung der Zusammenhänge mit kardiometabolischen Risikofaktoren. Zellchemie Biol. 2019;26(1):71–84.

Artikel CAS PubMed Google Scholar

Ja K, Kim J, Yoon JH, Kwon T, Kim JH, Lee BD, Lee HJ, Lee SJ, Kim JI, Lee TG, et al. Lysophosphatidylcholin aktiviert die Glukoseaufnahme der Adipozyten und senkt den Blutzuckerspiegel in murinen Diabetesmodellen. J Biol. Chem. 2009;284(49):33833–40.

Artikel CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Martin-Timon I, Sevillano-Collantes C, Segura-Galindo A, Del Canizo-Gomez FJ. Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Sind alle Risikofaktoren gleich stark? Welt J Diabetes. 2014;5(4):444–70.

Artikel PubMed PubMed Central Google Scholar

Referenzen herunterladen

Das CIBEROBN ist eine Initiative des Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spanien. Wir möchten der Córdoba-Filiale der Biobank des Sistema Sanitario Público de Andalucía (Andalusien, Spanien) für die Bereitstellung der biologischen menschlichen Proben danken. Wir möchten uns auch bei der EASP (Escuela Andaluza de Salud Publica), Granada, Spanien, bedanken, die den Randomisierungsprozess für diese Studie durchgeführt hat. Teile der Figur wurden mit Bildern von Servier Medical Art gezeichnet. Servier Medical Art von Servier ist unter einer Creative Commons Attribution 3.0 Unported License (https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/) lizenziert.

Das CIBEROBN ist eine Initiative des Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spanien. Die CORDIOPREV-Studie wird unterstützt vom Ministerio de Ciencia e Innovación, Spanien (AGL2012/39615, PCIN-2016-084 und PID2019-104362RB-I00 an J LM; AGL2015-67896-P an J LM und AC); Die Zuschüsse AGL2012/39615, PCIN-2016-084, AGL2015-67896-P und PID2019-104362RB-I00 werden von MCIN/AEI/1.0.13039/501100011033 und gegebenenfalls von „EFRE A way of making Europe“ finanziert „Europäische Union“ oder durch die „European Union NextGenerationEU/PRTR“; Instituto de Salud Carlos III (PIE14/00005, PIE14/00031, ICI20/00069 bis JL-M, CP14/00114, DTS19/00007, PI19/00299 und PI22/00925 bis AC); Olivarero Communal Heritage Foundation, Junta de Andalucía (Gesundheitsministerium, Ministerium für Landwirtschaft und Fischerei, Ministerium für Innovation, Wissenschaft und Wirtschaft), Provinzräte von Jaén und Córdoba, Exzellenzzentrum für Olivenöl- und Gesundheitsforschung und Umweltministerium , Ländliche und Meeresumwelt, Regierung von Spanien; Ministerium für Innovation, Wissenschaft und Wirtschaft, Junta de Andalucía (PY20-00256 an J LM); Ministerium für Gesundheit und Familien, Junta de Andalucía (PI-0055-2021 an AC und MM-O) und von der Europäischen Union kofinanziert. Dieses Projekt wurde auch durch das Forschungs- und Innovationsprogramm Horizont 2020 der Europäischen Union im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Fördervereinbarung Nr. 847468 gefördert. Antonio Camargo wird durch einen ISCIII-Forschungsvertrag (Programa Miguel-Servet CP14/00114 und CPII19/00007) und einen Service unterstützt Andalusische Gesundheit – Junta de Andalucia (Nicolas Monardes Programmvertrag C1-0001-2022).

Alejandro Villasanta-Gonzalez und Marina Mora-Ortiz haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen.

Antonio Camargo und Jose Lopez-Miranda haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen.

Abteilung für Lipide und Atherosklerose, Abteilung für Innere Medizin, Universitätskrankenhaus Reina Sofia, Universität Cordoba, Cordoba, Spanien

Alejandro Villasanta-Gonzalez, Marina Mora-Ortiz, Juan F. Alcala-Diaz, Lorenzo Rivas-Garcia, Jose D. Torres-Peña, Antonio P. Arenas-Larriva, Pablo Perez-Martinez, Javier Delgado-Lista, Antonio Camargo und Jose Lopez-Miranda

Abteilung für medizinische und chirurgische Wissenschaften, Universität Cordoba, Cordoba, Spanien

Maimonides-Institut für biomedizinische Forschung von Córdoba (IMIBIC), Córdoba, Spanien

Alejandro Villasanta-Gonzalez, Marina Mora-Ortiz, Juan F. Alcala-Diaz, Lorenzo Rivas-Garcia, Jose D. Torres-Peña, Antonio P. Arenas-Larriva, Maria M. Malagon, Pablo Perez-Martinez, Javier Delgado-Lista , Antonio Camargo & Jose Lopez-Miranda

CIBER Pathophysiologie von Fettleibigkeit und Ernährung (CIBEROBN), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spanien

Juan F. Alcala-Diaz, Jose D. Torres-Peña, Maria M. Malagon, Pablo Perez-Martinez, Javier Delgado-Lista, Antonio Camargo und Jose Lopez-Miranda

Abteilung für Analytische Chemie und Nanochemie, Universitätsinstitut, Universität Cordoba, Cordoba, Spanien

Asuncion Lopez-Bascon, Monica Calderon-Santiago und Feliciano Priego-Capote

CIBER für Gebrechlichkeit und gesundes Altern (CIBERFES), Gesundheitsinstitut Carlos III, Madrid, Spanien

Asuncion Lopez-Bascon, Monica Calderon-Santiago und Feliciano Priego-Capote

Abteilung für Zellbiologie, Physiologie und Immunologie, Universität Cordoba, Cordoba, Spanien

Maria M. Malagon

Deutsches Zentrum für Diabetesforschung, München-Neuherberg, Deutschland

Fabian Eichelmann & Matthias B. Schulze

Abteilung für Molekulare Epidemiologie, Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke, Nuthetal, Deutschland

Fabian Eichelmann & Matthias B. Schulze

Deutsches Institut für Ernährungswissenschaft, Universität Potsdam, Nuthetal, Deutschland

Matthias B. Schulze

Sie können diesen Autor auch in PubMed Google Scholar suchen

JLM, AC, PPM, JDL, MBS: Konzeptualisierung. JLM, FE, ALB, MCS, FPC, AVG, MMO, JFAD: Methodik. AVG, MMO, JFAD, FE, APAL: formale Analyse. AVG, MMO, FE, FPC: Untersuchung und Datenkuratierung. JLM, AC, ALB, MCS, FPC: Ressourcen. AVG, MMO, JFAD, APAL: Schreiben – Originalentwurf. FPC, MMM, FE, PPM, JDl, MBS, AC, JLM: Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten. MM-O, MMM: Visualisierung. JLM, AC, PPM, JDL: Aufsicht. JLM, AC, MBS, MMO: Finanzierungseinwerbung. JLM, AC, MBS: Projektverwaltung.

Korrespondenz mit Antonio Camargo oder Jose Lopez-Miranda.

Die aktuelle Arbeit wurde im Rahmen der Koronardiätintervention mit Olivenöl und kardiovaskulärer Präventionsstudie (CORDIOPREV; Clinicaltrials.gov. Kennung: NCT00924937) durchgeführt. Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission des Universitätskrankenhauses Reina Sofia gemäß der Helsinki-Erklärung und guten klinischen Praktiken genehmigt. Alle Patienten gaben ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie. Das Versuchsprotokoll entsprach internationalen ethischen Standards.

Unzutreffend.

Die Autoren geben an, dass keine konkurrierenden finanziellen Interessen bestehen.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Basismedikation der Typ-2-Diabetes-mellitus-Inzidenzstudie. Daten sind n (%).

Merkmale der Bevölkerung für die Studie zur Inzidenz von Typ-2-Diabetes mellitus nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten. Die laufende Patientenzahl für die Inzidenzstudie zu Typ-2-Diabetes mellitus betrug nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten 438 (107 in der Vorfall-DIAB-Gruppe und 331 in der Nicht-DIAB-Gruppe). Mittelwerte ± SEM Incident-DIAB: Patienten, die T2DM entwickelten, aber zu Studienbeginn nicht an Diabetes litten. Nicht-DIAB: Nicht-Diabetiker. BMI: Body-Mass-Index. HbA1c: glykiertes Hämoglobin A1c. ISI: Insulinsensitivitätsindex. IGI: insulinogener Index. P-Werte der einfaktoriellen ANOVA.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. Der Creative Commons Public Domain Dedication-Verzicht (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) gilt für die in diesem Artikel zur Verfügung gestellten Daten, sofern in einer Quellenangabe für die Daten nichts anderes angegeben ist.

Nachdrucke und Genehmigungen

Villasanta-Gonzalez, A., Mora-Ortiz, M., Alcala-Diaz, JF et al. Plasma-Lipid-Fingerabdruck im Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit: CORDIOPREV-Studie. Cardiovasc Diabetol 22, 199 (2023). https://doi.org/10.1186/s12933-023-01933-1

Zitat herunterladen

Eingegangen: 21. Mai 2023

Angenommen: 21. Juli 2023

Veröffentlicht: 03. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-023-01933-1

Jeder, mit dem Sie den folgenden Link teilen, kann diesen Inhalt lesen:

Leider ist für diesen Artikel derzeit kein gemeinsam nutzbarer Link verfügbar.

Bereitgestellt von der Content-Sharing-Initiative Springer Nature SharedIt