Vitamin-D-Supplementierung und schwere kardiovaskuläre Ereignisse: D

ZielsetzungEs sollte untersucht werden, ob die Ergänzung älterer Erwachsener mit monatlichen Dosen Vitamin D die Inzidenz schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse verändert.

Design Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit monatlichem Vitamin D (die D-Health-Studie). Zur Zuteilung der Behandlungen wurde eine computergenerierte permutierte Blockrandomisierung verwendet.

EinstellungAustralien von 2014 bis 2020.

Teilnehmer 21.315 Teilnehmer im Alter von 60–84 Jahren bei der Einschreibung. Ausschlusskriterien waren selbstberichtete Hyperkalzämie, Hyperparathyreoidismus, Nierensteine, Osteomalazie, Sarkoidose, die Einnahme von mehr als 500 IE/Tag zusätzlich Vitamin D oder die Unfähigkeit, aufgrund von Sprach- oder kognitiven Beeinträchtigungen eine Einwilligung zu geben.

Intervention 60.000 IE/Monat Vitamin D3 (n=10.662) oder Placebo (n=10.653), oral eingenommen über einen Zeitraum von bis zu fünf Jahren. 16.882 Teilnehmer beendeten den Interventionszeitraum: Placebo 8270 (77,6 %); Vitamin D 8552 (80,2 %).

Hauptzielparameter Das Hauptergebnis dieser Analyse war das Auftreten eines schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses, einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall und Koronarrevaskularisation, das durch Verknüpfung mit Verwaltungsdatensätzen ermittelt wurde. Jedes Ereignis wurde separat als sekundäre Ergebnisse analysiert. Zur Schätzung von Hazard Ratios und 95 %-Konfidenzintervallen wurden flexible parametrische Überlebensmodelle verwendet.

Ergebnisse In die Analyse wurden 21.302 Personen einbezogen. Die mittlere Interventionsdauer betrug fünf Jahre. Bei 1336 Teilnehmern kam es zu einem schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignis (Placebo 699 (6,6 %); Vitamin D 637 (6,0 %)). Die Rate schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse war in der Vitamin-D-Gruppe niedriger als in der Placebogruppe (Hazard Ratio 0,91, 95 %-Konfidenzintervall 0,81 bis 1,01), insbesondere bei denjenigen, die zu Studienbeginn Herz-Kreislauf-Medikamente einnahmen (0,84, 0,74 bis 0,97; P für Interaktion = 0,12), obwohl der P-Wert für Interaktion nicht signifikant war (<0,05). Insgesamt betrug der Unterschied in der standardisierten ursachenspezifischen kumulativen Inzidenz nach fünf Jahren –5,8 Ereignisse pro 1.000 Teilnehmer (95 %-Konfidenzintervall –12,2 bis 0,5 pro 1.000 Teilnehmer), was zu einer Zahl von 172 zur Vermeidung eines schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses führte. Die Rate an Myokardinfarkten (Hazard Ratio 0,81, 95 %-Konfidenzintervall 0,67 bis 0,98) und koronarer Revaskularisation (0,89; 0,78 bis 1,01) war in der Vitamin-D-Gruppe niedriger, es gab jedoch keinen Unterschied in der Schlaganfallrate (0,99; 0,80). bis 1.23).

Schlussfolgerungen Eine Vitamin-D-Supplementierung könnte das Auftreten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse verringern, obwohl der absolute Risikounterschied gering war und das Konfidenzintervall mit einem Nullbefund übereinstimmte. Diese Ergebnisse könnten Anlass für eine weitere Bewertung der Rolle der Vitamin-D-Supplementierung sein, insbesondere bei Menschen, die Medikamente zur Vorbeugung oder Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen einnehmen.

TestanmeldungACTRN12613000743763

Koronare Herzerkrankungen und Schlaganfälle sind weltweit die häufigsten Todesursachen.1 Das Risiko dieser Ereignisse steigt mit zunehmendem Alter und sie treten häufiger bei Männern als bei Frauen auf.2 Die Zahl der Herz-Kreislauf-Erkrankungen wird in den entwickelten Ländern wahrscheinlich weiter zunehmen Alter und in Ländern mit niedrigem bis mittlerem Einkommen, da nicht übertragbare Krankheiten dominant werden.3 Vitamin D hat biologische Wirkungen, die darauf hindeuten, dass es Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeinflussen könnte. Der Vitamin-D-Rezeptor wird in Zellen im gesamten Gefäßsystem exprimiert; Viele davon exprimieren auch 1α-Hydroxylase und sind daher in der Lage, 25-Hydroxyvitamin D (25(OH)D) in Calcitriol, die aktive Form von Vitamin D, umzuwandeln. Calcitriol reduziert Entzündungen, reguliert das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und hemmt die Proliferation der glatten Gefäßmuskulatur.4

Metaanalysen von Beobachtungsstudien haben umgekehrte Zusammenhänge zwischen der 25(OH)D-Konzentration im Serum und dem Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung festgestellt.56789 Diese Ergebnisse könnten jedoch auf umgekehrte Kausalität oder unkontrollierte Verwirrung zurückzuführen sein. Von drei Mendelschen Randomisierungsstudien, die diese Verzerrungen weitgehend überwinden, berichtete eine über einen umgekehrten Zusammenhang zwischen der genetisch vorhergesagten 25(OH)D-Konzentration von bis zu 50 nmol/L und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.10 Die anderen Studien fanden keinen Zusammenhang, ließen jedoch keine Nichtlinearität zu Wirkungen.1112 Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien kam zu dem Schluss, dass eine Vitamin-D-Supplementierung kardiovaskuläre Ereignisse nicht verhindert.13 Allerdings stammten 45 % der 83.291 in die Metaanalyse einbezogenen Teilnehmerinnen aus der Women's Health Initiative Trial, die auf diese Studie beschränkt war Frauen, verwendeten eine niedrige Dosis Vitamin D und hatten eine relativ geringe Compliance.14 Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren das primäre Ergebnis der Vitamin-D-Bewertungsstudie (ViDA)15 und der Vitamin-D- und Omega-3-Studie (VITAL).16 Trotz unterschiedlicher Ergebnisdefinitionen Beide randomisierten kontrollierten Studien ergaben, dass eine Vitamin-D-Supplementierung keinen Einfluss auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen hatte,1516 VITAL schloss jedoch Personen mit einer Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen aus und die ViDA-Studie hatte relativ wenige Ereignisse.

Wir haben die D-Health-Studie gestartet, um festzustellen, ob eine monatliche Vitamin-D-Supplementierung die Gesundheitsergebnisse in der älteren Allgemeinbevölkerung verbessern kann. Es handelte sich um einen großen intermittierenden Dosierungsversuch zur Vitamin-D-Supplementierung (n=21.315). Frühere Analysen der D-Health-Kohorte ergaben, dass eine Vitamin-D-Supplementierung die Gesamtmortalität (das primäre Ergebnis der Gesamtstudie) oder die Mortalität aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nicht reduzierte,17 die Auswirkung auf die Inzidenz schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse wurde jedoch nicht analysiert .

Für die aktuelle Studie haben wir Daten aus der D-Health-Studie analysiert, um zu untersuchen, ob die Ergänzung von Australiern im Alter von ≥ 60 Jahren mit monatlichen Dosen von 60.000 IE Vitamin D die Häufigkeit schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse verändert.

Die D-Health-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit zwei parallelen Armen.18 Zwischen Januar 2014 und Mai 2015 wurden zufällig ausgewählte Erwachsene im Alter von 60 bis 79 Jahren aus allen australischen Bundesstaaten und Territorien (mit Ausnahme des Nordens) eingeladen (Territorium) unter Verwendung eines Bevölkerungsregisters, der Commonwealth Electoral Roll, als Stichprobenrahmen (in Australien ist es obligatorisch, sich zum Wählen zu registrieren). Freiwillige im Alter von 60 bis 84 Jahren wurden auch über Medienberichte und Kontakte der Teilnehmer rekrutiert. Zu den Ausschlusskriterien gehörten eine Vorgeschichte von Hyperkalzämie, Hyperparathyreoidismus, Nierensteinen, Osteomalazie, Sarkoidose oder die tägliche Einnahme von >500 IE zusätzlichem Vitamin D. Das vollständige Studienprotokoll ist online verfügbar (https://dhealth.qimrberghofer.edu.au/page). /Veröffentlichungen/).

Wir verwendeten eine computergenerierte permutierte Block-Randomisierung, stratifiziert nach Alter, Geschlecht und Wohnsitzstaat, um den Teilnehmern im Verhältnis 1:1 zufällig 60.000 IE Vitamin D3 (Cholecalciferol) oder Placebo-Tabletten zuzuteilen, die als monatliche orale Dosen eingenommen wurden. Vitamin-D3- und Placebo-Tabletten sahen identisch aus. Teilnehmer, Mitarbeiter und Prüfärzte konnten während der Intervention nichts über die Zuteilung in die Studiengruppe erfahren. Die Teilnehmer wurden im März 2020 über ihre Zuteilung informiert. Mitarbeiter und Ermittler blieben blind, bis die Analysen aller Todesursachen17 abgeschlossen waren. Wir haben den statistischen Code für die aktuelle Analyse blind für die Studiengruppe geschrieben und dabei einen Datensatz verwendet, aus dem die Zuordnungsvariable entfernt wurde und die Teilnehmer zufällig zwei gleich großen Gruppen zugeordnet wurden. Nachdem der statistische Code für vorab festgelegte Analysen fertiggestellt war, haben wir ihn auf den Originaldatensatz implementiert.

Jedes Jahr erhielten die Teilnehmer 12 Lerntabletten. Wir erinnerten die Teilnehmer per SMS, E-Mail oder automatischer Festnetznachricht daran, zu Beginn jedes Monats eine Tablette einzunehmen. Der Interventionszeitraum endete fünf Jahre nach der Randomisierung bzw. am 1. Februar 2020 für die 507 nach Februar 2015 randomisierten Teilnehmer.

Die Teilnehmer füllten einen Basisfragebogen aus, in dem sie soziodemografische Faktoren und Lebensstilfaktoren, bereits bestehende Gesundheitszustände sowie die Aufnahme von Nahrungsmitteln und Nahrungsergänzungsmitteln mit Vitamin D angaben. Wir berechneten den Body-Mass-Index, indem wir das selbst angegebene Gewicht (kg) durch die Körpergröße im Quadrat (m2) dividierten. . Die Serum-25(OH)D-Konzentration wurde zu Studienbeginn nicht gemessen; Stattdessen haben wir ein Modell entwickelt und intern validiert, um die saisonabhängige 25(OH)D-Basiskonzentration im Serum anhand von Daten und Serum-25(OH)D-Messungen vorherzusagen, die während der Studie von einer zufälligen Untergruppe von Teilnehmern in der Placebogruppe gesammelt wurden.19

Jährlich wurden die Teilnehmer gebeten, die Anzahl der eingenommenen Studientabletten und die Verwendung anderer Vitamin-D-haltiger Nahrungsergänzungsmittel, die nicht mit der Studie in Zusammenhang standen, anzugeben. Wir berechneten die Therapietreue, indem wir die Anzahl der eingenommenen Tabletten durch die Anzahl dividierten, die sie bei vollständiger Therapietreue eingenommen hätten (60, mit Ausnahme derjenigen, die während des Versuchs starben). Wir ermutigten die Teilnehmer, die Verwendung von Vitamin-D-Ergänzungsmitteln außerhalb der Studie zu minimieren, erlaubten ihnen jedoch, an der Studie teilzunehmen, sofern sie nicht mehr als 2000 IE/Tag einnahmen. Diese Strategie stellte sicher, dass die Teilnehmer unter der tolerierbaren oberen Aufnahmemenge von 4000 IE blieben, ermöglichte es uns, Informationen über die Vitamin-D-Zufuhr außerhalb der Studie zu erfassen und minimierte fehlende, von den Teilnehmern gemeldete Ergebnisinformationen.

Jedes Jahr wählten wir nach dem Zufallsprinzip etwa 800 Teilnehmer aus (geschichtet nach Studiengruppe, Alter, Geschlecht, Bundesland und Monat der Rekrutierung) und baten sie, Blutproben zur Messung der 25(OH)D-Serumkonzentration bereitzustellen.

Die Teilnehmer wurden gebeten, sich bei gesundheitlichen Vorkommnissen an die Studien-Hotline zu wenden. Diese wurden mithilfe des Medical Dictionary for Regulatory Activities kodiert. Auch die Diagnosen Nierensteine, Hyperkalzämie und Hyperthyreose wurden in jährlichen Erhebungen erfasst.

Kardiovaskuläre Ereignisse waren ein vorab festgelegtes tertiäres Ergebnis der D-Health-Studie. Unser veröffentlichter statistischer Analyseplan umfasste 45 tertiäre Ergebnisse.20 Im statistischen Analyseplan für die aktuelle Studie haben wir vorab festgelegt, dass das Hauptergebnis dieser Analyse das erste schwere kardiovaskuläre Ereignis war, definiert als Myokardinfarkt, Schlaganfall oder koronare Revaskularisation. Wir haben den ersten Myokardinfarkt, Schlaganfall (total, ischämisch und hämorrhagisch) und koronare Revaskularisation getrennt als sekundäre Endpunkte festgelegt.

Wir haben verknüpfte Krankenhauseinweisungsdaten, Medicare-Leistungsplanaufzeichnungen und Mortalitätsdaten verwendet, um schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse zu bestimmen. Medicare ist Australiens allgemeines Krankenversicherungssystem. Verfahren, die außerhalb öffentlicher Krankenhäuser stattfinden, werden im Datensatz „Medicare Benefits Schedule“ erfasst. Daten zu Krankenhauseinweisungen waren aus jedem Bundesstaat verfügbar, jedoch nicht aus dem Northern Territory oder dem Australian Capital Territory. Einweisungen in private Krankenhäuser waren aus Tasmanien oder Südaustralien nicht möglich. Die Ergänzungstabelle 1 zeigt die wichtigsten Diagnosecodes (Internationale Klassifikation von Krankheiten, 10. Revision), Verfahrenscodes und Elementnummern des Medicare Benefits Schedule, die zur Bestimmung von Ereignissen verwendet werden. Wenn ein Todesfall aufgrund eines Myokardinfarkts oder Schlaganfalls eintrat und keine vorherige Krankenhauseinweisung wegen dieser Erkrankungen oder einer Koronarrevaskularisation erfolgte, wurde das Datum des schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses als Todesdatum angesehen. Die Feststellung der Todesursache wird an anderer Stelle beschrieben.17

Das Pharmaceutical Benefits Scheme erfasst Informationen über verschreibungspflichtige Medikamente, die an australische Staatsbürger und ständige Einwohner abgegeben werden. Wir haben verknüpfte Daten des Pharmaceutical Benefits Scheme verwendet, um die Verwendung von Statinen (Anatomical Therapeutic Chemical Code C10) und anderen Herz-Kreislauf-Medikamenten (Codes C01–C09) zu bestimmen. Die Verwendung innerhalb von drei Monaten nach der Randomisierung ergab eine Grundverwendung. Für Personen, die der Verknüpfung mit dem Pharmaceutical Benefits Scheme nicht zustimmten (n=1812), verwendeten wir zu Studienbeginn eine selbstberichtete Behandlung gegen Hypercholesterinämie und Bluthochdruck; Die Übereinstimmung zwischen dem selbst gemeldeten Drogenkonsum und den Daten des Pharmaceutical Benefits Scheme war hoch (ergänzende Tabellen 2a und 2b).

Die Stichprobengröße für die D-Health-Studie wurde so gewählt, dass mit 80 % Aussagekraft ein Unterschied von 9 % in der Sterblichkeitsrate mit einer Typ-1-Fehlerrate von 0,05.18 festgestellt werden kann. Wir haben geschätzt, dass angesichts der für diese Analyse verfügbaren Stichprobengröße (n =21 302) hätten wir eine Aussagekraft von 80 %, um einen Unterschied von 16 % in der Inzidenz des ersten schweren kardiovaskulären Ereignisses festzustellen (basierend auf VITAL-Daten16, aus denen wir schätzten, dass 508 Ereignisse in der Placebogruppe zu erwarten wären). Diese Effektgrößenberechnung wurde vor Beginn der Analysen durchgeführt (bevor die tatsächliche Anzahl der Ereignisse bekannt war).

Die Analysen folgten dem Intention-to-Treat-Prinzip und wurden in SAS Version 9.4 (SAS Institute, Cary, North Carolina, USA), R Version 4.1.1 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich) und Stata Version 17 ( Stata Corp, Texas, USA). Der statistische Analyseplan für die D-Health-Studie wurde bereits veröffentlicht.20 Der detaillierte Plan für diese Analyse ist unter https://dhealth.qimrberghofer.edu.au/page/Publications/ verfügbar. Obwohl dies eines von mehreren analysierten Ergebnissen ist, haben wir keine Anpassungen für mehrere Tests vorgenommen.

Für jeden Endpunkt begann die Nachbeobachtung mit der Randomisierung und endete frühestens mit dem ersten wichtigen kardiovaskulären Ereignis von Interesse; letztes bekanntes Lebensdatum; fünf Jahre und einen Monat nach der Randomisierung; oder 31. Dezember 2019 (das Datum, bis zu dem Krankenhausdaten für alle Bundesstaaten bereitgestellt wurden). Wir verwendeten Aalen-Johansen-Methoden, um die ursachenspezifische kumulative Inzidenz eines Ergebnisses nach Randomisierungsgruppe darzustellen. Wir verwendeten flexible parametrische Überlebensmodelle, um die Auswirkung einer Vitamin-D-Supplementierung auf die Ergebnisse abzuschätzen. Um eine Gesamtgefährdungsquote abzuschätzen, verwendeten wir ein flexibles parametrisches Überlebensmodell ohne zeitlich variierende Koeffizienten. Um zu ermöglichen, dass das Risikoverhältnis mit der Zeit variiert, haben wir ein zweites flexibles parametrisches Überlebensmodell angepasst, das eine Interaktion zwischen der Randomisierungsgruppe und der Zeit seit der Randomisierung beinhaltete. Wir verwendeten flexible parametrische Überlebensmodelle, um den Unterschied in der ursachenspezifischen standardisierten kumulativen Inzidenz abzuschätzen, wobei wir den Tod ohne vorheriges schweres kardiovaskuläres Ereignis als konkurrierendes Risiko betrachteten. Alle flexiblen parametrischen Überlebensmodelle umfassten die Randomisierungsschichtungsvariablen Alter, Geschlecht und Wohnsitzstaat zu Studienbeginn. Weitere Einzelheiten zu den flexiblen parametrischen Überlebensmodellen sind in den ergänzenden Methoden enthalten.

Wir untersuchten, ob die Wirkung einer Vitamin-D-Supplementierung auf schwere kardiovaskuläre Ereignisse durch die folgenden vorab festgelegten Ausgangsmerkmale verändert wurde: Alter (<70, ≥70 Jahre); Geschlecht (Männer, Frauen); Body-Mass-Index (<25, ≥25); vorhergesagte desaisonalisierte Serum-25(OH)D-Konzentration (<50 nmol/L, ≥50 nmol/L)19; Verwendung von Statinen; und Verwendung von (nicht-statinischen) Herz-Kreislauf-Medikamenten. Teilnehmer, denen Daten für eine Schichtungsvariable fehlten, wurden von der entsprechenden Analyse ausgeschlossen.

In vorab festgelegten Sensitivitätsanalysen haben wir Personen, für die keine Daten des Pharmaceutical Benefits Scheme vorlagen, aus den Untergruppenanalysen nach Statinkonsum und kardiovaskulärem Medikamentenkonsum ausgeschlossen (anstatt den selbst berichteten Konsum dieser Medikamente zu verwenden). Wir haben die Daten nicht angezeigt, da dieser Ausschluss keinen nennenswerten Einfluss auf die Ergebnisse hatte.

In explorativen Analysen (durchgeführt, nachdem die vorab festgelegten Ergebnisse verfügbar waren) haben wir die Gesamtwirkung der Vitamin-D-Supplementierung auf die Gesamtheit schwerer kardiovaskulärer Ereignisse innerhalb von Untergruppen geschätzt, die nach der Verwendung von Statinen und Nicht-Statin-Herz-Kreislauf-Medikamenten im Vergleich zu keiner Verwendung dieser Medikamente (im Gegensatz zu) definiert wurden Verwendung oder Nichtverwendung jeder dieser Arzneimittelklassen separat); und Myokardinfarkt und Koronarrevaskularisation innerhalb von Schichten, die entsprechend der Verwendung von Statinen und Herz-Kreislauf-Medikamenten zu Studienbeginn definiert sind.

Die Öffentlichkeit war weder an der Gestaltung noch an der Berichterstattung dieser Studie beteiligt. Ein Teilnehmerkomitee war an der Gestaltung des Teilnehmerinformationsblatts, der Umfragen und der Newsletter beteiligt.

Zwischen Januar 2014 und Mai 2015 haben wir 421.207 Personen zur Teilnahme an der D-Health-Studie eingeladen. Aus 38.928 Personen, die Interesse bekundeten, und weiteren 1.896 Freiwilligen rekrutierten wir 21.315 berechtigte Personen (Abb. 1). Fünf Teilnehmer beantragten anschließend die Vernichtung ihrer Daten und acht hatten unvollständige Krankenhausdaten, sodass in dieser Analyse 21.302 übrig blieben (Vitamin D, n = 10.658; Placebo, n = 10.644).

Teilnehmerfluss für Analysen wichtiger kardiovaskulärer Ereignisse (Consolidated Standards of Reporting Trials – CONSORT-Flussdiagramm). *Personen, die nach eigenen Angaben an Hyperkalzämie, Nierensteinen, Hyperarathyreoidismus, Osteomalazie oder Sarkoidose litten, oder Personen, die mehr als 500 IE/Tag zusätzliches Vitamin D einnahmen, waren nicht teilnahmeberechtigt. †Zustimmung zur Verknüpfung mit Gesundheitsregistern widerrufen

Insgesamt nahmen in der Studie 16.822 (79 %) Teilnehmer (Vitamin D, n = 8.552 (80 %); Placebo, n = 8.270 (78 %)) nach fünf Jahren immer noch Tabletten ein; 866 Menschen starben vor Abschluss der Interventionsperiode. Die mittlere Behandlungsdauer betrug fünf Jahre und mehr als 80 % der Teilnehmer gaben an, mindestens 80 % der Studientabletten eingenommen zu haben (Vitamin D, n = 9.006 (84 %); Placebo, n = 8.783 (82 %). Während der Intervention betrug die mittlere Serum-25(OH)D-Konzentration 77 nmol/L (Standardabweichung 25) in der Placebo-Gruppe und 115 nmol/L (Standardabweichung 30) in der Vitamin-D-Gruppe. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war in beiden Gruppen ähnlich.17

Die Ausgangsmerkmale der in die aktuelle Analyse einbezogenen Teilnehmer, einschließlich der Einnahme von Statinen und Herz-Kreislauf-Medikamenten, waren zwischen den Gruppen gut ausgewogen (Tabelle 1, Ergänzungstabelle 3). 54 % der Teilnehmer waren Männer und das Durchschnittsalter betrug 69 Jahre (Standardabweichung 5). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug fünf Jahre.

Ausgangsmerkmale gemäß der Randomisierungsgruppe

Während der Nachbeobachtung kam es zu 1.336 schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (Vitamin D, n = 637 (6,0 %); Placebo, n = 699 (6,6 %). Im Vergleich zur Placebo-Gruppe war die Rate schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse in der Vitamin-D-Gruppe niedriger (Risikoverhältnis 0,91, 95 %-Konfidenzintervall 0,81 bis 1,01), obwohl die Obergrenze des Konfidenzintervalls im Einklang damit steht, dass es keinen Effekt gab (Abb 2, Tabelle 2). Das Gefährdungsverhältnis änderte sich im Laufe der Zeit nicht (ergänzende Abbildung 1, ergänzende Tabelle 4). Der Unterschied in der standardisierten ursachenspezifischen kumulativen Inzidenz nach fünf Jahren betrug –5,8 Ereignisse pro 1.000 Teilnehmer (95 %-Konfidenzintervall –12,2 bis 0,5 pro 1.000 Teilnehmer), was zu einer Zahl von 172 zur Behandlung zur Vermeidung eines schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses führte.

Verursacht spezifische kumulative Inzidenz schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse entsprechend der Randomisierungsgruppe und der Zeit seit der Randomisierung. Mithilfe der Aalen-Johansen-Methode geschätzte Kurven, wobei der Tod ohne vorheriges schweres kardiovaskuläres Ereignis als konkurrierendes Risiko behandelt wird. Das Risikoverhältnis (Vitamin D vs. Placebo) wurde mithilfe eines flexiblen parametrischen Überlebensmodells geschätzt, das Randomisierungsgruppe, Alter, Geschlecht und Wohnsitzstaat zu Studienbeginn umfasste. 95 %-KI = 95 %-Konfidenzintervall; MACE = schweres kardiovaskuläres Ereignis

Risikoverhältnisse für Vitamin D im Zusammenhang mit schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen

Es wurde keine Effektmodifikation je nach Ausgangsalter, Geschlecht oder Body-Mass-Index festgestellt (Abb. 3, ergänzende Abb. 2–7). Die Hazard Ratio war bei Personen mit einer vorhergesagten 25(OH)D-Ausgangskonzentration von ≥ 50 nmol/L niedriger als bei Personen mit einer vorhergesagten 25(OH)D-Ausgangskonzentration < 50 nmol/L (Hazard Ratio 0,87, 95 %-Konfidenzintervall 0,76 bis 0,98 v 1,04, 0,84 bis 1,27; P für Interaktion=0,14; Abb. 3, ergänzende Abb. 8 und 9). Die Gefährdungsquote war auch niedriger bei Personen, die zu Studienbeginn Statine einnahmen, im Vergleich zu denen, die dies nicht taten (0,83, 0,71 bis 0,97 vs. 0,98, 0,84 bis 1,13; P für Interaktion = 0,14), und bei Personen, die zu Studienbeginn Herz-Kreislauf-Medikamente einnahmen, im Vergleich zu denen, die dies nicht taten waren nicht (0,84, 0,74 bis 0,97 vs. 1,01, 0,84 bis 1,20; P für Interaktion = 0,12; Abb. 3, ergänzende Abbildungen 10-13). In explorativen Analysen innerhalb von Untergruppen, die nach der Verwendung von Statinen oder Herz-Kreislauf-Medikamenten zu Studienbeginn im Vergleich zu keiner Verwendung definiert wurden, wurden ähnliche Muster beobachtet (ergänzende Tabelle 5). In einer von Gutachtern angeforderten explorativen Analyse führten wir Analysen innerhalb von Untergruppen durch, die durch Selbstberichte über ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis vor Studienbeginn definiert wurden. Im Gegensatz zu den oben genannten Ergebnissen war der Effekt bei Personen, die kein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis in der Vorgeschichte gemeldet hatten, stärker (0,89; 0,78 bis 1,01) als bei Personen, die ein Ereignis gemeldet hatten (0,95; 0,79 bis 1,15; ergänzende Tabelle 5). Allerdings war das Konfidenzintervall für diejenigen, die ein Ereignis meldeten, breit und der P-Wert für die Interaktion hoch (0,53).

Auswirkung einer Vitamin-D-Supplementierung auf die Inzidenz schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bei allen Teilnehmern und anhand ausgewählter Ausgangsmerkmale. Die Risikoverhältnisse (Vitamin D vs. Placebo) wurden mithilfe flexibler parametrischer Überlebensmodelle geschätzt. Alle Modelle berücksichtigten Randomisierungsgruppe, Alter, Geschlecht und Wohnsitzstaat zu Studienbeginn. Modelle, die Schätzungen nach Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, vorhergesagter 25-Hydroxyvitamin-D-(25(OH)D)-Konzentration, Verwendung von Statinen und Verwendung von (Nicht-Statin-) Herz-Kreislauf-Medikamenten erstellen, umfassen das interessierende Merkmal und eine Wechselwirkung zwischen der Randomisierungsgruppe und dem interessierenden Merkmal. Der P-Wert für die Interaktion stammt aus einem Likelihood-Ratio-Test, bei dem Modelle mit und ohne Interaktionsterm verglichen werden. 95 %-KI = 95 %-Konfidenzintervall

Die kumulative Inzidenz und das Risiko eines Myokardinfarkts waren in der Vitamin-D-Gruppe geringer (Hazard-Ratio 0,81; 95 %-Konfidenzintervall 0,67 bis 0,98; Tabelle 2, ergänzende Abbildungen 14 und 15). Das Gleiche galt für die Koronarrevaskularisation, obwohl das Konfidenzintervall für die Hazard Ratio den Nullwert einschloss (0,89, 0,78 bis 1,01; Tabelle 2, ergänzende Abbildungen 16 und 17). Für diese Ergebnisse gab es keine Interaktion mit der verstrichenen Zeit (ergänzende Abbildungen 15 und 17). Der Eingriff hatte keine offensichtliche Auswirkung auf den Schlaganfall (0,99, 0,80 bis 1,23; Tabelle 2, ergänzende Abbildungen 18–23). In explorativen Analysen von Myokardinfarkten und koronarer Revaskularisation fanden wir keine Hinweise auf Wechselwirkungen mit dem Ausgangskonsum von Statinen und anderen kardiovaskulären Arzneimitteln (Ergänzungstabelle 6).

In dieser Analyse der Daten aus der D-Health-Studie fanden wir einige Hinweise darauf, dass eine Supplementierung mit 60.000 IE Vitamin D3 pro Monat über einen Zeitraum von bis zu fünf Jahren das Auftreten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere Myokardinfarkt und Koronarrevaskularisation, reduzierte. Die absoluten Unterschiede waren gering und die Konfidenzintervalle für die Gesamtheit schwerer kardiovaskulärer Ereignisse und Koronarrevaskularisation stimmten mit Nullbefunden überein. Bei allen schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen gab es einige Hinweise auf eine stärkere Wirkung bei denjenigen, die zu Studienbeginn Statine oder andere kardiovaskuläre Medikamente einnahmen oder die einen höheren vorhergesagten Vitamin-D-Status hatten, obwohl die Interaktionsterme statistisch nicht signifikant waren. Wir fanden keine Hinweise auf eine Interaktion mit Alter, Geschlecht oder Body-Mass-Index.

Die D-Health-Studie hat mehrere Stärken. Über 21.000 Personen wurden aus der Allgemeinbevölkerung rekrutiert und fünf Jahre lang mit Nahrungsergänzungsmitteln versorgt, wobei die Retention und Adhärenz extrem hoch waren.17 Die Bestimmung kardiovaskulärer Ereignisse und Mortalitätsergebnisse wurde durch eine umfassende Datenverknüpfung mit bevölkerungsbasierten Verwaltungsdatenquellen erreicht. Das Fehlen privater Krankenhausdaten für Südaustralien und Tasmanien hätte zu einer geringfügigen Unterschätzung der Ereignisse geführt. Allerdings wäre die Unterschätzung gering gewesen, da nur ein Viertel der Teilnehmer aus diesen Bundesstaaten stammte, wir Daten zu öffentlichen Krankenhäusern erfassten und Verfahren anhand der Daten des Medicare Benefits Schedule identifiziert werden konnten. Wichtig ist, dass es bei einer Unterschätzung wahrscheinlich keinen Unterschied zwischen den Studiengruppen gegeben hätte.

Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien, einschließlich der VITAL- und ViDA-Studien, deren primärer Endpunkt schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren, kam zu dem Schluss, dass eine Vitamin-D-Supplementierung kardiovaskuläre Ereignisse nicht verhindert.13 VITAL beobachtete insgesamt keine schützende Wirkung kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, Tod aus kardiovaskulären Ursachen und koronare Revaskularisation; Risikoquotienten lagen zwischen 0,95 und 0,96).16 In ähnlicher Weise kam die ViDA-Studie zu dem Schluss, dass eine Vitamin-D-Supplementierung nicht vor einer vollständigen Herz-Kreislauf-Erkrankung schützt (Risikoquotient 1,02). 95 %-Konfidenzintervall 0,87 bis 1,20) oder Schlaganfall (0,95, 0,55 bis 1,62).15 Das Risikoverhältnis für einen Myokardinfarkt war ähnlich den Ergebnissen der D-Health-Studie, obwohl das Konfidenzintervall breit war (0,90, 0,54 bis 1,50). Die D-Health-Studie hat mehrere Ergebnisse, was die Wahrscheinlichkeit zufälliger Ergebnisse erhöht. Wenn es sich bei der in der D-Health-Studie beobachteten Wirkung auf den Myokardinfarkt jedoch um eine echte Wirkung und nicht um einen Zufall handelt, sind die Gründe für die mangelnde Konsistenz zwischen den Studien unklar. Die Diskrepanz mit VITAL könnte teilweise auf Unterschiede im Studiendesign und der Therapietreue zurückzuführen sein. VITAL schloss beispielsweise Personen mit einer Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (außer Bluthochdruck) aus, und die Kohorte war rassisch vielfältiger. Während wir verknüpfte Daten zur Erfassung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse verwendeten, erfasste VITAL Ereignisse durch Teilnehmerberichte in jährlichen Umfragen und anschließende Überprüfung der gemeldeten Ereignisse. Die unterschiedliche Berichterstattung zwischen den Studiengruppen könnte die schützende Wirkung von Vitamin D verschleiert haben. Darüber hinaus verwendete VITAL im Gegensatz zu D-Health und ViDA ein tägliches Dosierungsschema von 2000 IE/Tag. Während sich Hinweise darauf abzeichnen, dass die tägliche Dosierung einen größeren Nutzen für Gesundheitsergebnisse wie Krebssterblichkeit und Infektionen hat, könnte das monatliche Dosierungsschema bei D-Health zu einer höheren Adhärenz geführt haben als bei VITAL; Bei D-Health gaben 80 % der Teilnehmer an, etwa 80 % der Studientabletten einzunehmen, während bei VITAL etwa 80 % angaben, zwei Drittel der Studientabletten einzunehmen.16

Eine schützende Wirkung von Vitamin D bei Schlaganfällen konnten wir nicht beobachten. Allerdings war die Zahl der Schlaganfallereignisse relativ gering, insbesondere wenn ein hämorrhagischer Schlaganfall, der eine andere Pathophysiologie aufweist, ausgeschlossen wurde; Daher waren die Konfidenzintervalle breit und stimmten mit Nutzen oder Schaden überein. Darüber hinaus gibt es mehrere Beispiele, bei denen die Assoziationen mit Myokardinfarkt und Schlaganfall unterschiedlich sind,212223 sodass dieser Befund nicht völlig unerwartet ist.

In vorab festgelegten Subgruppenanalysen beobachteten wir eine Wirkung von Vitamin D auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse bei Personen, die zu Studienbeginn Statine oder Herz-Kreislauf-Medikamente einnahmen, nicht jedoch bei Personen, die diese Medikamente nicht einnahmen. Die Wechselwirkungen waren bei P < 0,05 nicht signifikant und es ist plausibel, dass es sich dabei um Zufallsbefunde handelt. Dennoch sind diese Wechselwirkungen angesichts der geringeren Fähigkeit, Wechselwirkungen im Vergleich zu den Hauptwirkungen zu erkennen, und der beobachteten starken Schutzwirkung bei denjenigen, die diese Medikamente einnehmen, von Interesse. Es gab eine häufige gleichzeitige Einnahme von Statinen und anderen Herz-Kreislauf-Medikamenten (Ergänzungstabelle 7), und die Wechselwirkung könnte eher auf eine Wirkung bei Menschen zurückzuführen sein, bei denen bereits ein hohes Risiko für ein Herz-Kreislauf-Ereignis besteht, als auf einen synergistischen Effekt zwischen Vitamin D und einem bestimmten Medikament . Die explorative Analyse der selbst berichteten Vorgeschichte schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse stimmte jedoch nicht mit dieser Hypothese überein und es ist plausibel, dass eine Wechselwirkung zwischen Vitamin D und den untersuchten Arzneimitteln besteht. Beispielsweise sind eine Reihe häufig verwendeter Statine für die Aktivierung auf das Enzym CYP3A4 angewiesen, und das CYP3A4-Gen reagiert auf Calcitriol, was darauf hindeutet, dass Vitamin D die Wirkung der Verwendung von Statinen verändern könnte.24 Weitere Untersuchungen dieser möglichen Wechselwirkungen sind erforderlich.

Obwohl wir eine schützende Wirkung von Vitamin D bei schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen bei Personen beobachteten, bei denen zu Studienbeginn ein ausreichender Vitamin-D-Gehalt vorhergesagt wurde, nicht jedoch bei Personen, bei denen ein vorhergesagter Mangel an Vitamin D vorhergesagt wurde, muss dieser Befund mit Vorsicht interpretiert werden, da wir vorhergesagtes und nicht gemessenes Vitamin D verwendet haben Status. Aufgrund des relativ niedrigen positiven Vorhersagewerts des Modells (0,23) wird ein beträchtlicher Anteil derjenigen, die voraussichtlich zur Gruppe mit niedrigem Vitamin-D-Gehalt gehören, über einen ausreichenden Vitamin-D-Gehalt verfügen. Während es plausibel ist, dass eine Vitamin-D-Supplementierung bei höheren 25(OH)D-Serumkonzentrationen schützend wirkt, stellten wir fest, dass die 25(OH)D-Konzentration, die in der Vitamin-D-Gruppe erreicht wurde, nur geringfügig höher bei denjenigen war, bei denen vorhergesagt war, dass der 25(OH)-Serum-Ausgangswert saisonabhängig war )D-Konzentration ≥50 nmol/L als bei denen, bei denen ein Mangel vorhergesagt wurde (ergänzende Abbildung 24).

Wir müssen prüfen, ob die D-Health-Ergebnisse auf die breitere Bevölkerung übertragbar sind. Ein direkter Vergleich mit der australischen Häufigkeit von Myokardinfarkten oder schweren kardiovaskulären Ereignissen ist nicht möglich, da in nationalen Statistiken Myokardinfarkt und Angina pectoris als eine Einheit ausgewiesen werden. Die Inzidenzraten für Schlaganfälle waren in der Kohorte der D-Health-Studie etwas niedriger (Australien: 360/100.000 vs. D-Health: 302/100.000 Personenjahre),2 was wahrscheinlich auf den insgesamt besseren Gesundheitszustand der D-Health-Teilnehmer zurückzuführen ist gaben seltener an, dass ihr allgemeiner Gesundheitszustand schlecht sei, und rauchten seltener.25 D-Health-Teilnehmer waren auch seltener Statinkonsumenten (35 % vs. 44 %),26 was darauf hindeutet, dass unsere Ergebnisse einen deutlicheren Effekt zeigen Bei Statinkonsumenten zu Studienbeginn real ist, könnte in der australischen Bevölkerung eine größere Wirkung erwartet werden.

Die mittlere 25(OH)D-Konzentration der D-Health-Placebo-Teilnehmer während der gesamten Studie, die wahrscheinlich auf die Ausgangskonzentration in der Kohorte hinweist, betrug 76 nmol/L, und der Anteil mit 25(OH)D <50 nmol/L betrug 13 %.17 Diese Zahlen sind einigermaßen repräsentativ für die australische Bevölkerung; Im Zeitraum 2011–2012 betrug die mittlere 25(OH)D-Konzentration im Serum 69 nmol/L und 16 % der Menschen im Alter von ≥ 65 Jahren hatten eine 25(OH)D-Konzentration <50 nmol/L.27 Die Ergebnisse können jedoch nicht auf Populationen übertragen werden mit einer größeren Prävalenz von Vitamin-D-Mangel.

Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass eine Vitamin-D-Supplementierung das Auftreten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse, insbesondere Myokardinfarkt und Koronarrevaskularisation, verringern könnte. Dieser Schutzeffekt könnte bei Patienten, die zu Studienbeginn Statine oder andere Herz-Kreislauf-Medikamente einnehmen, ausgeprägter sein. Subgruppenanalysen in anderen großen Studien könnten zur Klärung dieses Problems beitragen. In der Zwischenzeit deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die Schlussfolgerung, dass eine Vitamin-D-Supplementierung das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen nicht verändert, verfrüht ist.

Beobachtungsstudien haben durchweg einen umgekehrten Zusammenhang zwischen der Konzentration von 25-Hydroxy-Vitamin D und Herz-Kreislauf-Erkrankungen gezeigt

Randomisierte kontrollierte Studien haben nicht gezeigt, dass eine Vitamin-D-Supplementierung das Auftreten schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse verringert, obwohl die meisten Studien nicht ausreichend aussagekräftig waren, um dieses Problem zu untersuchen

Eine Vitamin-D-Supplementierung könnte das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse verringern, obwohl der absolute Risikounterschied gering war und das Konfidenzintervall mit einem Nullbefund übereinstimmte

Eine weitere Untersuchung ist erforderlich, insbesondere bei Personen, die Statine oder andere Medikamente gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen einnehmen

Die D-Health-Studie wurde von der Ethikkommission für Humanforschung des QIMR Berghofer Medical Research Institute genehmigt und von einem externen Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium überwacht. Die folgenden Ausschüsse genehmigten zusätzlich die Datenverknüpfungskomponenten: ACT Health Human Research Ethics Committee, NSW Population and Health Services Research Ethics Committee, Department of Health WA Human Research Ethics Committee. Alle Teilnehmer gaben eine Einverständniserklärung ab (elektronisch oder schriftlich).

Anonymisierte Daten können auf begründete Anfrage zur Verfügung gestellt werden, sofern entsprechende Genehmigungen für die Ethik der Humanforschung und Datenübertragungsvereinbarungen vorliegen. Von externen Registern bereitgestellte Daten werden nicht zur Verfügung gestellt, abgeleitete Variablen können jedoch gemeinsam genutzt werden.

Wir danken den Mitarbeitern der D-Health-Studie und den Mitgliedern des Data and Safety Monitoring Board (Patricia Valery, Ie-Wen Sim, Kerrie Sanders); Services Australia für die Bereitstellung von Medicare Benefits Schedule-Daten und Pharmaceutical Benefits Scheme-Daten; Teilnehmer der D-Health-Studie, die an dieser Forschung teilgenommen haben; Die Gesundheitsämter der Bundesstaaten und Territorien (Western Australia, Victoria, South Australia & Northern Territory, New South Wales, Queensland und Tasmanien) für die Bereitstellung von Daten zu stationären Krankenhäusern, die State Registers of Births, Deaths and Marriages für Sterbedaten und State and Gebietsdatenverknüpfungseinheiten zur Verknüpfung dieser Datensätze; Das viktorianische Justizministerium und das National Coronial Investigation System fungieren als gemeinsame Verwalter der Akte der Todesursacheneinheit, die zur Identifizierung von Teilnehmern verwendet wurde, die an einem schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignis gestorben waren.

Mitwirkende: BT und MW sind gemeinsame Erstautoren dieses Artikels. BT, MW und REN haben das Papier entworfen. REN, DCW, DRE, PMW, DSM, PRE, BKA und AJV erhielten Finanzmittel und übernahmen die Aufsicht. BT, MW und STR führten Analysen durch. REN, DCW, DRE, PMW, DSM, MGK, JvdP, BKA und AJV waren an der Konzeption und Entwicklung von Forschungsmethoden beteiligt. Alle Autoren gaben ihre endgültige Zustimmung zur Veröffentlichung der Version. REN ist der Bürge. Der korrespondierende Autor bestätigt, dass alle aufgeführten Autoren die Autorenkriterien erfüllen und dass keine anderen, die diese Kriterien erfüllen, ausgelassen wurden.

Finanzierung: Die D-Health-Studie wird durch Projektzuschüsse des National Health and Medical Research Council (NHMRC) finanziert (GNT1046681, GNT1120682). REN, PMW, DCW und PRE werden/wurden durch Stipendien des NHMRC unterstützt (GNT1060183, GNT1173346, GNT1155413, GNT1197958). DSM wird durch ein Metro North Clinician Research Fellowship und ein Queensland Advancing Clinical Research Fellowship unterstützt. Die Vitamin-D-Tests wurden an der University of Western Australia durchgeführt, unterstützt durch Infrastrukturmittel der westaustralischen Landesregierung in Partnerschaft mit der australischen Bundesregierung, durch Bioplatforms Australia und die National Collaborative Research Infrastructure Strategy. Die Finanzierungsquellen spielten keine Rolle bei der Durchführung oder Berichterstattung über die D-Health-Studie oder bei der Entscheidung, das Manuskript zur Veröffentlichung einzureichen.

Konkurrierende Interessen: Alle Autoren haben das einheitliche Offenlegungsformular des ICMJE unter www.icmje.org/disclosure-of-interest/ ausgefüllt und erklären: Unterstützung durch National Health and Medical Research Council, Metro North, Queensland Health, University of Western Australia, Western Australian Landesregierung, australische Bundesregierung, Bioplatforms Australia, National Collaborative Research Infrastructure Strategy für die eingereichte Arbeit. PMW erhält von AstraZeneca Mittel für eine unabhängige Studie zu Eierstockkrebs; PRE meldet Zuschüsse und andere von Amgen, Zuschüsse von Sanofi und Zuschüsse von Alexion; REN erhält von Viatris Mittel für eine unabhängige Studie zu Bauchspeicheldrüsenkrebs. Alle anderen Autoren erklären: keine Unterstützung seitens irgendeiner Organisation für die eingereichte Arbeit; Keine finanziellen Beziehungen zu Organisationen, die in den letzten drei Jahren ein Interesse an der eingereichten Arbeit haben könnten, keine anderen Beziehungen oder Aktivitäten, die den Anschein erwecken könnten, die eingereichte Arbeit beeinflusst zu haben.

Der Hauptautor (der Bürge des Manuskripts) versichert, dass dieses Manuskript eine ehrliche, genaue und transparente Darstellung der Studie ist, über die berichtet wird; dass keine wichtigen Aspekte der Studie ausgelassen wurden; und dass alle Abweichungen von der geplanten (und ggf. registrierten) Studie erläutert wurden.

Verbreitung an Teilnehmer und verwandte Patienten- und öffentliche Gemeinschaften: Die Ergebnisse dieser Studie werden den Studienteilnehmern durch eine leicht verständliche Zusammenfassung im Studien-Newsletter mitgeteilt. Nach dem Embargo werden die Ergebnisse über die Mainstream-Medien und die Social-Media-Plattformen des Instituts, über das der Prozess durchgeführt wurde, veröffentlicht. Die Arbeit wird auf klinischen Fachtagungen und Konferenzen vorgestellt.

Provenienz und Peer-Review: Nicht in Auftrag gegeben; extern begutachtet.

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